Moderne Medikamente, die in der Therapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) zum Einsatz kommen, sind teils bereits seit mehreren Jahren verfügbar. Daher gibt es für einige von ihnen zunehmend Studien aus dem Behandlungsalltag, welche ergänzend für Therapieentscheidungen herangezogen werden können.

Moderne Medikamente, die in der Therapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) zum Einsatz kommen, sind teils bereits seit mehreren Jahren verfügbar. Daher gibt es für einige von ihnen zunehmend Studien aus dem Behandlungsalltag, welche ergänzend für Therapieentscheidungen herangezogen werden können. Apalutamid (Erleada®) ist seit mehreren Jahren für die Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms zugelassen. Entsprechend umfangreich sind inzwischen die Erfahrungen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit mit dem modernen Androgenrezeptorsignalweg-Inhibitor. Im Rahmen der Erstzulassung von Apalutamid Anfang 2019 und der Zulassungserweiterung Anfang 2020 wurden insgesamt rund 2.200 Patienten im strengen Setting von randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien (RCT) behandelt [1, 2]. Die Phase-III-Zulassungsstudie TITAN, auf der die Zulassungserweiterung 2020 basiert, zeigte eine starke Wirksamkeit und allgemein gute Verträglichkeit von Apalutamid in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) in der Therapie des mHSPC [2]. Real-World-Daten können ergänzende Hinweise liefern Rund fünf Jahre nach der Zulassungserweiterung gibt es immer mehr Real-World-Evidenz, die ergänzende Informationen zu Apalutamid in der mHSPC-Therapie unter Alltagsbedingungen liefert. Hierbei handelt es sich um Daten zu möglichen Behandlungseffekten, die auf elektronischen Daten aus dem Versorgungsalltag basieren [3]. Sie wird zunehmend erhoben, weil sich viele Aspekte einer optimalen Versorgung von Patient:innen mit RCT, dem Standard in der klinischen Arzneimittelforschung, nicht untersuchen lassen [4]. Denn diese unterliegen in der Regel sehr strengen Ein- und Ausschlusskriterien. Real-World-Studien können zur Beantwortung zahlreicher wissenschaftlicher und praxisrelevanter Fragestellungen herangezogen werden. Zudem schaffen sie Transparenz, indem sie Aufschluss über die Routineversorgung (z.B. die Anwendungen und Wirksamkeit von Therapien unter Alltagsbedingungen) geben und dienen somit auch der Qualitätssicherung [4]. Real-World-Daten weisen auf gutes PSA-Ansprechen unter Apalutamid im Alltag hin Während die ersten Real-World-Studien zu Apalutamid überwiegend aus den USA stammten, liegen inzwischen auch entsprechende Untersuchungen aus Europa und Deutschland vor [5-7]. Sie weisen auf einen schnellen, starken und anhaltenden Abfall des Werts des prostataspezifischen Antigens (PSA) unter Apalutamid im Behandlungsalltag* hin. Darüber hinaus ließ sich in Real-World-Studien* ein ähnliches PSA-Ansprechen wie in Post-hoc-Analysen der TITAN-Studie beobachten, obwohl die Patienten aus dem Behandlungsalltag zum Teil ungünstigere Ausgangsbedingungen hatten [2, 5-10]. Europäische Real-World-Studie gibt Hinweise auf ähnlich schnelles PSA-Ansprechen unter Apalutamid wie in Post-hoc-Analyse der TITAN-Studie In der europäischen, multizentrischen, retrospektiven Real-World-Studie ArtemisR, in der 242 mHSPC-Patienten über einen medianen Zeitraum von 25,5 Monaten beobachtet wurden, dauerte es unter einer Apalutamid-Therapie im Alltag im Median nur 1,94 Monate bis zum Abfall des PSA-Werts um ≥90% gegenüber dem Behandlungsbeginn (PSA90-Ansprechen) [5]. Ein Abfall des PSA-Werts auf die Nachweisgrenze von &lt;0,2 ng/ml war nach im Median 3,48 Monaten zu beobachten [5]. In einer Post-hoc-Analyse der TITAN-Studie betrug die mediane Zeit bis zum PSA90-Ansprechen und die mediane Zeit bis zum Abfall des PSA-Werts auf ≤0,2 ng/ml jeweils 1,9 Monate, so dass die Daten aus dem Alltag weitestgehend konsistent zu diesen Resultaten sind [5, 8]. Deutsche Real-World-Studien spiegeln PSA-Daten aus Post-hoc-Analyse der TITAN-Studie wider

hinweise auf gutes psaansprechen beim mhspc im behandlungsalltag johnson johnson merseburger as et al bju int 2024 2024 jun 28 doi 101111bju16449 chi kn et al j urol 2021 206 3suppl pd3411 aua annual meeting 2021 vortrag chowdhury s et al ann oncol 2023 34477485 wenzel m et al eur urol oncol 2024 doi 101016jeuo202408007 hegele a et al dgukongress 2024 v03 vortrag kramer g et al 16th emuc 2024 p128 poster griesinger f jänicke m präv gesundheitsf 2022 doi 101007s11553022009697 schneeweiss s präv gesundheitsf 2023 doi 101007s11553023010267 chi kn et al n engl j med 2019 3811324 smith mr et al n engl j med 2018 37814081418 literatur limitationen ultralowpsaansprechen im alltag es handelt sich um eine retrospektive studie mit singlecenterdesign bestimmte subgruppen können für nachfolgende analysen oder multivariable anpassungen eine zu geringe stichgruppengröße aufweisen manche patienten könnten aufgrund unbekannter psanadirwerte oder fehlender daten zur progression aus der analyse ausgeschlossen worden sein was zu einem nicht bekannten bias geführt haben könnte standardisierte psamessdaten waren nicht verfügbar was die durchführung von landmarkpsanadiranalysen verhinderte durch unterschiede in den verwendeten methoden für das staging wie zb petct wurden patienten womöglich im frühen metastasierten stadium erkannt was zu einer besseren krankheitskontrolle geführt haben könnte vorlaufzeitbias 7 wird angewendet zur behandlung erwachsener männer mit nichtmetastasiertem kastrationsresistentem prostatakarzinom nmcrpc die ein hohes risiko für die entwicklung von metastasen aufweisen sowie zur behandlung erwachsener männer mit metastasiertem hormonsensitivem prostatakarzinom mhspc in kombination mit androgendeprivationstherapie adt erleada aktueller pflichttext erleada cp501722 hier lesen weitere infos zu realworldstudien für apalutamid hier lesen weitere infos zu apalutamid für apalutamid gibt es inzwischen aktuelle realworldstudien aus europa und deutschland in denen sich bei mhspcpatienten ein ähnlich gutes psaansprechen beobachten ließ wie in posthocanalysen der zulassungsstudie titan 510 entsprechende ergebnisse ergänzen die resultate von klinischen zulassungsstudien und gewinnen immer mehr an bedeutung da sie die wirksamkeit von medikamenten im alltag im rahmen ihrer limitationen realistischer widerspiegeln und daher zusätzlich für therapieentscheidungen herangezogen werden können fazit für die praxis das beobachtete psaansprechen war demnach ähnlich obwohl die patienten in der ampelstudie zu studienbeginn ein höheres medianes alter median 73 vs 69 jahre und häufiger einen ecog eastern cooperative oncology groupperformancestatus von 1 74 vs 375 und somit einen schlechteren allgemeinzustand hatten als die patienten aus dem verumarm der titanstudie 2 6 die deutsche multizentrische investigatorinitiierte retrospektive beobachtungsstudie ampel in der 117 mhspcpatienten aus mittelhessen im median 14 monaten beobachtet wurden liefert hinweise auf einen vergleichbaren anteil der patienten unter apalutamid mit einem starken psaansprechen im behandlungsalltag wie in der titanstudie in der ampelstudie war der psawert nach drei monaten apalutamidtherapie bei 51 der patienten auf 02 ngml gefallen 6 in einer posthocanalyse der titanstudie hatte der anteil der patienten mit einem abfall des psawerts auf 02 ngml nach drei monaten ebenfalls bei 51 gelegen 9 deutsche realworldstudien spiegeln psadaten aus posthocanalyse der titanstudie wider in der europäischen multizentrischen retrospektiven realworldstudie artemisr in der 242 mhspcpatienten über einen medianen zeitraum von 255 monaten beobachtet wurden dauerte es unter einer apalutamidtherapie im alltag im median nur 194 monate bis zum abfall des psawerts um 90 gegenüber dem behandlungsbeginn psa90ansprechen 5 ein abfall des psawerts auf die nachweisgrenze von 02 ngml war nach im median 348 monaten zu beobachten 5 in einer posthocanalyse der titanstudie betrug die mediane zeit bis zum psa90ansprechen und die mediane zeit bis zum abfall des psawerts auf 02 ngml jeweils 19 monate so dass die daten aus dem alltag weitestgehend konsistent zu diesen resultaten sind 5 8 europäische realworldstudie gibt hinweise auf ähnlich schnelles psaansprechen unter apalutamid wie in posthocanalyse der titanstudie während die ersten realworldstudien zu apalutamid überwiegend aus den usa stammten liegen inzwischen auch entsprechende untersuchungen aus europa und deutschland vor 57 sie weisen auf einen schnellen starken und anhaltenden abfall des werts des prostataspezifischen antigens psa unter apalutamid im behandlungsalltag hin darüber hinaus ließ sich in realworldstudien ein ähnliches psaansprechen wie in posthocanalysen der titanstudie beobachten obwohl die patienten aus dem behandlungsalltag zum teil ungünstigere ausgangsbedingungen hatten 2 510 realworlddaten weisen auf gutes psaansprechen unter apalutamid im alltag hin realworldstudien können zur beantwortung zahlreicher wissenschaftlicher und praxisrelevanter fragestellungen herangezogen werden zudem schaffen sie transparenz indem sie aufschluss über die routineversorgung zb die anwendungen und wirksamkeit von therapien unter alltagsbedingungen geben und dienen somit auch der qualitätssicherung 4 rund fünf jahre nach der zulassungserweiterung gibt es immer mehr realworldevidenz die ergänzende informationen zu apalutamid in der mhspctherapie unter alltagsbedingungen liefert hierbei handelt es sich um daten zu möglichen behandlungseffekten die auf elektronischen daten aus dem versorgungsalltag basieren 3 sie wird zunehmend erhoben weil sich viele aspekte einer optimalen versorgung von patientinnen mit rct dem standard in der klinischen arzneimittelforschung nicht untersuchen lassen 4 denn diese unterliegen in der regel sehr strengen ein und ausschlusskriterien realworlddaten können ergänzende hinweise liefern ist seit mehreren jahren für die therapie des fortgeschrittenen prostatakarzinoms zugelassen entsprechend umfangreich sind inzwischen die erfahrungen zur wirksamkeit und verträglichkeit mit dem modernen androgenrezeptorsignalweginhibitor im rahmen der erstzulassung von apalutamid anfang 2019 und der zulassungserweiterung anfang 2020 wurden insgesamt rund 2200 patienten im strengen setting von randomisierten kontrollierten phaseiiistudien rct behandelt 1 2 die phaseiiizulassungsstudie titan auf der die zulassungserweiterung 2020 basiert zeigte eine starke wirksamkeit und allgemein gute verträglichkeit von apalutamid in kombination mit einer androgendeprivationstherapie adt in der therapie des mhspc 2 apalutamid erleada moderne medikamente die in der therapie des metastasierten hormonsensitiven prostatakarzinom mhspc zum einsatz kommen sind teils bereits seit mehreren jahren verfügbar daher gibt es für einige von ihnen zunehmend studien aus dem behandlungsalltag welche ergänzend für therapieentscheidungen herangezogen werden können

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Urologie

Prostatakarzinom

Hinweise auf gutes PSA-Ansprechen beim mHSPC im Behandlungsalltag

Noch vor wenigen Jahren hatten Patient:innen mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen nur begrenzte Therapieoptionen. Doch dank neuer Biomarker-gesteuerter Therapieansätze verändert sich das Bild grundlegend – auch beim Urothelkarzinom. Die Onkologie verzeichnet zunehmend Erfolge durch personalisierte und Biomarker-gesteuerte Therapien. Aktuell können über das deutsche Netzwerk für personalisierte Medizin (DNPM) bis zu 500 Gene im Tumorgewebe identifiziert werden, die als potenzielle Treiber des Tumorwachstums gelten. Beim Lungenkarzinom sind beispielsweise Gene wie die anaplastische Lymphomkinase (ALK), der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und das Ret-Protoonkogen (RET) relevant, beim Mammakarzinom sind dies das Brustkrebsgen 1 (BRCA), das Protein mTOR (mechanistic target of ra-pamycin) und der vaskuläre Endothelwachstumsfaktor (VEGF). Für diese Mutationen wurden bereits gezielte Biomarker-basierte Therapien entwickelt, die eine individuell zu-geschnittene Behandlung ermöglichen [1, 2]. Biomarker verbessern Therapien für Urothelkarzinom Auch beim Urothelkarzinom (UC) spielen Biomarker eine immer wichtigere Rolle. Sie unterstützen die Therapieentscheidung, indem sie Auskunft über die spezifischen Treiber der Erkrankung geben [3]. Zudem ermöglichen sie eine präzisere Stratifizierung von Patient:innen – insbesondere im Hinblick auf die Wahl von Immuntherapien oder zielgerichteten Behandlungen [3]. Beispielsweise können Biomarker wie Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) und Tumor Mutational Burden (TMB) in der Behandlung des Urothelkarzinoms als Indikatoren für den Einsatz einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren dienen [4]. Für zielgerichtete Therapien des Urothelkarzinoms sind vor allem die Biomarker Nectin-4, der HER2-Rezeptor (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) und der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR) von Bedeutung [5]. Nectin-4, ein Zelladhäsionsmolekül, das in bis zu 97 % der Urothelkarzinome überexprimiert ist, kann mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab Vedotin gezielt adressiert werden [6]. Auch HER2 ist relevant: In bis zu 10-20 % der Urothelkarzinome nachweisbar, rückt dieser Rezeptor zunehmend in den Fokus der Forschung [7]. FGFR3: Am häufigsten von Alterationen betroffen Schätzungen zufolge basieren jedoch rund ein Drittel der Urothelkarzinome auf Alterationen eines der vier FGFR-Gene, wobei diese Mutationen insbesondere in nicht-muskelinvasiven Tumoren auftreten [8]. Besonders häufig betroffen von Alterationen ist FGFR3, dessen Veränderungen zu einer Überaktivierung des Signals und damit zu gesteigertem Zellwachstum führen können [8]. Zu den relevanten FGFR3-Mutationen zählen S249C, R248C, Y373C sowie die FGFR3-TACC3-Fusion [8]. Weitere auftretende Genveränderungen sind FGFR1- und FGFR3-Amplifikationen sowie Genfusionen [8]. Erdafitinib (Balversa®): Erste Biomarker-gesteuerte Therapie Mit der Zulassung von Erdafitinib (Handelsname Balversa®) gibt es seit Anfang 2025 erstmals eine zielgerichtete, Biomarker-spezifische Therapie für das fortgeschrittene Urothelkarzinom, das bestimmte genetische Veränderungen des FGFR3 aufweist [5]. Erdafitinib ist ein pan-FGFR-Inhibitor, der selektiv auf FGFR-Alterationen abzielt und das Tumorwachstum hemmt. Besonders bemerkenswert ist der Wirkmechanismus: Der Inhibitor bindet selektiv an die veränderten FGFR-Proteine und blockiert so die Signalkaskaden, die das Tumorwachstum treiben. In der Kohorte 1 der Phase 3 THOR Studie zeigte sich, dass Patient:innen im fortgeschrittenen Stadium mit bestimmten FGFR3-Alterationen signifikant von einer zielgerichteten Therapie profitieren können, die zuvor mindestens eine Therapielinie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor erhalten haben [5]. Frühzeitige Testung empfohlen

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Neue Perspektiven beim Urothelkarzinom: Biomarker machen den Unterschied

Die platinbasierte Chemotherapie stellte jahrzehntelang den Behandlungsstandard des metastasierten oder nicht resezierbaren Urothelkarzinoms dar; heute stehen mit Immuntherapeutika, Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten und einer zielgerichteten Therapie neue Behandlungen zur Verfügung, die die Prognose der Erkrankten teils deutlich verbessern. Im metastasierten oder nicht resezierbaren Stadium war die Prognose von Urothelkarzinom-Patient:innen trotz systemischer Therapie lange Zeit schlecht [1]. Bei vielen Tumorarten hat in der Systemtherapie bereits der Wandel von einer „One-size-fits-all“-Chemotherapie hin zu einer personalisierten Krebsmedizin stattgefunden, bei der Behandlungen Biomarker-gesteuert und individuell angepasst werden, was die Prognose oft erheblich verbessert [2]. Auch beim Urothelkarzinom gab es in der jüngsten Vergangenheit deutliche Fortschritte in der Systemtherapie der späteren Stadien. Hierzu gehört die Einführung von Erdafitinib (Balversa®) Anfang 2025, die erstmals eine Biomarker-gesteuerte, zielgerichtete Therapie ermöglicht [3-5]. Enfortumab-Vedotin + Pembrolizumab: Neuer Standard in der Erstlinie Die aktuellen Neuerungen in der Therapie des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms betreffen sowohl die Erstlinie als auch nachfolgende Therapielinien. So empfehlen die European Society for Medical Oncology (ESMO)- und die European Association of Urology (EAU)-Leitlinien seit Kurzem in der Erstlinientherapie nicht mehr Cisplatin als Standard, sondern eine Kombinationstherapie aus dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab und dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab-Vedotin (EV) [3,4]. Pembrolizumab und andere immuntherapeutische Antikörper wie Nivolumab, Atezolizumab oder Avelumab blockieren den T-Zellen-ständigen Programmed Death (PD)-1-Rezeptor oder dessen Liganden und stimulieren so die Immunantwort gegen den Tumor [6]. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat EV setzt sich aus einem monoklonalen Antikörper gegen das Oberflächenprotein Nectin-4, welches verstärkt von Tumorzellen exprimiert wird, und dem zytostatischen Wirkstoff Monomethylauristatin zusammen [7]. In der EV-203-Studie konnte bei unbehandelten Patient:innen, die ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom hatten, mit der Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und EV ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 12,5 Monaten erzielt werden, im Vergleich zu 6,3 Monaten unter Platin-basierter Chemotherapie (Hazard Ratio [HR], 0,45; 95% Konfidenzintervall [KI], 0,38–0,54; p&lt;0,001) [8]. Das mediane Gesamtüberleben (OS) unter EV + Pembrolizumab betrug 31,5 Monate, unter einer platinhaltigen Chemotherapie 16,1 Monate (HR, 0,47; 95% KI, 0,38–0,58; p&lt;0,001) [8]. Erdafitinib: Erste zielgerichtete Therapie bei FGFR3-Alterationen Die neueste Entwicklung ist die Einführung von Erdafitinib als Monotherapie für Patient:innen mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom und bestimmten genetischen Veränderungen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 3 (FGFR3), die zuvor mindestens eine Therapielinie mit einem PD-(L)1-Inhibitor im nicht resezierbaren oder metastasierten Stadium erhalten haben. FGFR3 ist ein zelluläres Rezeptorprotein, das durch bestimmte Wachstumsfaktoren aktiviert wird und Signalkaskaden auslöst, die unter anderem für Zellüberleben, Migration und Angiogenese wichtig sind [9]. Genmutationen und -fusionen können dafür sorgen, dass FGFR3 auch ohne Wachstumsfaktoren aktiv ist und das Tumorwachstum antreibt [10]. Der pan-FGFR-Inhibitor Erdafitinib kann bei Vorliegen solcher Genalterationen die erhöhte Aktivität des FGFR3 hemmen und so ein wichtiges Überlebenssignal des Tumors abschalten. Therapierelevante FGFR3-Genveränderungen liegen beim Urothelkarzinom bei ca. 20% aller Patient:innen vor und lassen sich durch etablierte Next-Generation-Sequencing (NGS)- oder PCR-basierte Methoden nachweisen [11]. In der Zulassungsstudie THOR zeigte Erdafitinib sowohl beim primären Endpunkt OS, als auch bei den sekundären Endpunkten PFS und der Gesamtansprechrate eine signifikante Überlegenheit gegenüber einer Chemotherapie (Docetaxel/Vinflunin) [12]. Das mediane OS betrug unter Erdafitinib 12,1 Monate, im Chemotherapie-Arm dagegen 7,8 Monate (Abb. 1, p=0,005). Das mediane PFS war mit 5,6 Monaten im Erdafitinib-Arm doppelt so lang wie im Chemotherapie-Arm mit 2,7 Monaten (HR, 0,58; 95% KI, 0,44–0,78; p&lt;0,001). Auch die Gesamtansprechrate zeigte einen klaren Vorteil für die zielgerichtete Therapie: Diese lag bei 45,6% unter Erdafitinib und 11,5% unter Docetaxel oder Vinflunin (relativer Benefit: 3,94; 95% KI, 2,37–6,57; p&lt;0,001). Die Rate an schwerwiegenden therapiebedingten Nebenwirkungen lag unter Erdafitinib bei 13,3%, unter Chemotherapie bei 24,1%. Zu Therapieabbrüchen kam es in 8,1% der Patient:innen in der Erdafitinib-Gruppe und 13,4% der Vergleichsgruppe. Nebenwirkungen von besonderem Interesse unter Erdafitinib sind u.a. Hyperphosphatämie, Nagelveränderungen, Hautreaktionen und Augenerkrankungen. Prophylaktische Maßnahmen, Kontrolluntersuchungen und Dosisanpassungen sind hier wichtige Elemente des Therapiemanagements [13]. Ein bedeutender Unterschied zwischen der zielgerichteten Therapie und Chemotherapie besteht in der Anwendung: Erdafitinib wird als oral verfügbare Tablette verwendet und sollte einmal täglich unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden [12, 13]. Praktische Informationen zum Therapiemanagement von Erdafitinib finden sich in einer Anwendungsbroschüre zusammengefasst. Fazit für die Praxis In der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms wird die Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Enfortumab-Vedotin als ein neuer Behandlungsstandard empfohlen. Europäische Leitlinien empfehlen eine frühzeitige Testung auf entsprechende FGFR3-Mutationen und -Fusionen, um Patient:innen zu identifizieren, die von Erdafitinib profitieren könnten. Schreitet die Erkrankung unter einer PD-(L)1-Therapie fort, wird bei Vorliegen von FGFR3-Veränderungen eine zielgerichtete Therapie mit Erdafitinib empfohlen [4, 5].

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Fortgeschrittenes Urothelkarzinom: Systemtherapie im Wandel

Das Gesamtüberleben (OS) und das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS) sind essenzielle Messgrößen der Effektivität einer modernen Therapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC). Daher ist es für Erkrankte und Behandelnde relevant, wenn in Zulassungsstudien beide Wirkparameter als primäre Endpunkte erhoben und erreicht werden. Die Zulassung des Androgenrezeptor-Inhibitors Apalutamid (Erleada®) in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) zur Behandlung des mHSPC beruht auf den Ergebnissen der doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studie TITAN, in welcher das OS und das rPFS als dual-primäre Endpunkte erhoben wurden [1, 2]. In der Untersuchung erhielten 1.052 mHSPC-Patienten 1:1 randomisiert entweder Apalutamid/ADT oder Placebo/ADT. Apalutamid/ADT erreichte beide dual-primäre Endpunkte, d.h. OS und rPFS. Auch bei weiteren klinisch relevanten Endpunkten zeigte sich eine Überlegenheit: So verlängerte Apalutamid/ADT gegenüber ADT die Zeit bis zur Kastrationsresistenz (Ad-hoc Endpunkt) und die Zeit bis zum Anstieg des prostataspezifischen Antigens (PSA) jeweils signifikant (je p&lt;0,0001) [1, 2]. Signifikant besseres OS unter Apalutamid/ADT vs. Placebo/ADT Die Sterblichkeit reduzierte Apalutamid/ADT in der finalen Analyse der TITAN-Studie gegenüber ADT signifikant um 35% (Hazard Ratio [HR] 0,65; p &lt; 0,0001), die 4-Jahres-Überlebensrate betrug ca. 65% unter Apalutamid/ADT und ca. 52% unter ADT [2]. Die Studie war aufgrund des deutlichen Wirksamkeitsvorteils bereits nach einer Interimsanalyse auf Empfehlung des unabhängigen Datenüberwachungskommittees entblindet worden und die Placebo-Patienten hatten zu diesem Zeitpunkt die Möglichkeit erhalten, einen Cross-over zur Apalutamid/ADT-Behandlung vorzunehmen; ein solcher Wechsel erfolgte bei etwa 40% der Patienten des Placebo/ADT-Arms. Bei Berücksichtigung dieses Cross-overs lag die Reduktion der Sterblichkeit unter Apalutamid/ADT vs. ADT sogar bei 48% (HR 0,52; p &lt; 0,0001; Abb. 1) [2]. Extrapoliertes medianes OS für Apalutamid/ADT Da der Median des OS in der Apalutamid/ADT-Gruppe zum Zeitpunkt der finalen Analyse nach einem medianen Follow-up von 44 Monaten aufgrund der starken Wirksamkeit noch nicht erreicht war, wurde er in einer Extrapolationsanalyse [§] für die LTE (Long-Term-Extension)-Population mittels valider mathematischer Modelle geschätzt [3]. Denn das mediane OS ist ein wichtiger Parameter, der die Therapieentscheidung und Beratung von Patienten erleichtern kann. Diese nachträgliche Analyse der TITAN-Studie nach einem medianen Follow-up von 47 Monaten ergab ein extrapoliertes medianes OS von 6,5 Jahren (78,1 Monaten) für Apalutamid/ADT und somit eine Verlängerung um 3,2 Jahre (38,6 Monate) gegenüber ADT [‡]. Das mediane OS der Patienten mit High-volume-mHSPC, die eine ungünstigere Prognose haben, wurde für den Verum-Arm auf 4,7 Jahre (56,6 Monate) geschätzt, was einer OS-Verlängerung um 1,9 Jahre (22,8 Monaten) gegenüber dem Kontroll-Arm [‡] entspricht. Bei den Patienten mit Low-volume-mHSPC, die eine bessere Prognose haben, lag das extrapolierte mediane OS für Apalutamid/ADT sogar bei 12,4 Jahren (149,0 Monaten) und damit 8,5 Jahre (101,7 Monate) über dem medianen OS für ADT [‡, 3]. Signifikant besseres rPFS unter Apalutamid/ADT vs. Placebo/ADT Auch das mediane rPFS, definiert als Zeit ab Randomisierung bis zum Tod oder Fortschreiten der Krankheit in der Bildgebung, war in der TITAN-Studie bei dessen finaler Auswertung im Apalutamid/ADT-Arm noch nicht erreicht; im ADT-Arm betrug es demgegenüber im Median 22,1 Monate. Nach 24 Monaten lag der Anteil der Patienten ohne radiologischen Progress oder Tod im Verum-Arm bei 68,2% gegenüber 47,5% im Kontroll-Arm [1]. Die Wahrscheinlichkeit für ein Fortschreiten der Krankheit in der Bildgebung oder Tod war in der Apalutamid/ADT-Gruppe 52% geringer als in der Kontroll-Gruppe (HR 0,48; p &lt; 0,001). Es ließ sich eine Überlegenheit auch bei Patienten mit High- bzw. Low-volume-mHSPC beobachten (HR 0,53; 95% Konfidenzintervall [KI] 0,41–0,67 bzw. HR 0,36; 95% KI 0,22–0,57) [1].

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Moderne mHSPC-Therapie: Gesamtüberleben und radiologisch progressionsfreies Überleben verlängert

Da beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom heute meist mehrere Therapielinien zum Einsatz kommen, sollten bei der Wahl der Therapie in den früheren Stadien – etwa beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) – neben der Wirksamkeit auch die möglichen Folgetherapien berücksichtigt werden. Für mHSPC-Patienten wird sowohl in der europäischen als auch in der deutschen Leitlinie die hormonbasierte Dualtherapie als ein Standard mit höchstem Empfehlungsgrad empfohlen [1, 2]. Diese besteht aus einem modernen Androgenrezeptorsignalweginhibitor (ARSI) wie Apalutamid (Erleada®) und einer Androgendeprivationstherapie (ADT) [1, 2]. Einfache Therapie mit Apalutamid Apalutamid steht als 240 mg Einzeltablette zur Verfügung und ist damit die einzige mHSPC-Therapie, bei der einmal täglich nur eine Tablette, unabhängig von Nahrung und ohne Chemotherapie bzw. Kortikosteroide, eingenommen wird. Bei Schluckproblemen kann Apalutamid in stillem Wasser dispergiert und mit einem nicht sprudelnden Getränk oder weichen Nahrungsmittel (Orangensaft, stilles Wasser, grüner Tee, Apfelmus oder Trinkjoghurt) gemischt eingenommen oder über eine Sonde gegeben werden. Für Therapieanpassungen sind 60 mg Tabletten verfügbar. Starke Wirksamkeit von Apalutamid Apalutamid/ADT hatte in der Phase-III-Studie TITAN, auf der die Zulassung für die Therapie des mHSPC Anfang 2020 basiert, im Vergleich zu Placebo/ADT bei klinisch relevanten Endpunkten eine starke Wirksamkeit gezeigt [3, 4]. So reduzierte Apalutamid/ADT vs. ADT das Risiko zu versterben signifikant um 35% (Hazard Ratio [HR] 0,65, p&lt;0,0001; dual-primärer Endpunkt) [4]. Nach Korrektur für das Cross-over von Placebo zu Apalutamid, das nach Entblindung der Studie im Kontroll-Arm erlaubt war und bei rund 40 % der Patienten erfolgte, lag die Risikoreduktion sogar bei fast 50% (HR 0,52, p&lt;0,0001) [4]. Neben dem Gesamtüberleben verlängerte Apalutamid/ADT im Vergleich zur ADT auch das radiografisch progressionsfreie Überleben (rPFS) (p&lt;0,001, dual-primärer Endpunkt), die Zeit bis zur Kastrationsresistenz (p&lt;0,0001, Ad-hoc-Endpunkt) und die Zeit bis zum Wiederanstieg des Werts des prostataspezifischen Antigens (PSA) (p&lt;0,0001; explorativer Endpunkt) jeweils signifikant [3, 4]. Den Ergebnissen einer Post-hoc-Analyse der TITAN-Studie zufolge, die erstmals für eine Studie zur mHSPC-Therapie vorgenommen wurde, erreichten viele Patienten unter Apalutamid/ADT zudem einen sehr starken Abfall des PSA-Werts in zwei Ultra-Low-(UL)-Bereiche, die unterhalb der bislang üblichen Nachweisgrenze von 0,2 ng/ml liegen (UL1: &gt;0,02 bis 0,2 ng/ml; UL2: ≤0,02 ng/ml) [5]. In der Apalutamid/ADT-Gruppe stellte sich bei 68% der Patienten ein Ultra-Low-PSA-Ansprechen ein – gegenüber 31% in der ADT-Gruppe (UL1: 19% vs. 14%, UL2: 49% vs. 17%) [5]. Zugleich zeigte sich bei Patienten aus dem Apalutamid-Arm mit einem besonders schnellen, tiefen PSA-Ansprechen ein besonders langes Gesamtüberleben: So lebten nach zwei Jahren noch rund 90% der Patienten, bei denen der PSA-Wert nach drei Monaten in den UL2-Bereich gefallen war (Abb. 1). Eine ähnliche Korrelation ließ sich bei weiteren klinisch relevanten Endpunkten beobachten [5]. Guter Start in der Sequenz mit Apalutamid

Hinweise auf gutes PSA-Ansprechen beim mHSPC im Behandlungsalltag

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