Dank der Erfolge in der Präzisionsonkologie stehen für die Behandlung von Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mittlerweile diverse zielgerichtete Therapieoptionen zur Verfügung. Diese sind meist nicht nur wirksamer, sondern auch verträglicher als herkömmliche Ansätze wie die Chemotherapie [1, 2, 3]. Voraussetzung für eine individuelle Behandlung: eine molekulare Charakterisierung des Tumors. Doch wie sehr ist diese im Praxisalltag angekommen? Wo gibt es noch Luft nach oben?

Dank der Erfolge in der Präzisionsonkologie stehen für die Behandlung von Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mittlerweile diverse zielgerichtete Therapieoptionen zur Verfügung. Diese sind meist nicht nur wirksamer, sondern auch verträglicher als herkömmliche Ansätze wie die Chemotherapie [1, 2, 3]. Voraussetzung für eine individuelle Behandlung: eine molekulare Charakterisierung des Tumors. Doch wie sehr ist diese im Praxisalltag angekommen? Wo gibt es noch Luft nach oben? Früh und stadienunabhängig testen! Nationale und internationale Therapieleitlinien empfehlen inzwischen einstimmig den routinemäßigen Test auf therapierelevante molekulargenetische Marker beim Lungenkarzinom [1, 2, 4, 5, 6]. Für die Entscheidung der Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen und metastasierten NSCLC schließt dies die molekularpathologische Untersuchung auf Alterationen der Gene EGFR , BRAF , ALK , ROS1 , NTRK1-3 , KRAS , MET , RET , HER2 (ERBB2) und NRG1 ein [1, 2, 4, 5, 6]. Die Bedeutung einer stadienunabhängigen Testung zeigt sich am Beispiel des ALK+ NSCLC: Sowohl im fortgeschrittenen als auch im frühen Stadium profitieren die Patient:innen von der guten systemischen und intrakraniellen Wirksamkeit [7, 8], dem günstigen Nebenwirkungsprofil [9, 10, 11] und dem Erhalt von Lebensqualität [12, 13] unter dem ALK-Inhibitor Alecensa® (Alectinib). Dabei wurde in der Phase-III-Studie ALINA untersucht, wie sich die zielgerichtete Behandlung mit Alecensa im frühen Stadium des ALK+ NSCLC auf eine Reduktion des Rezidivrisikos nach erfolgreicher Tumorresektion auswirkt [14]. Das sehr überzeugende Ergebnis führte dazu, dass Alecensa als erster TKI in der Adjuvanz bei dieser treiberalterierten Form des NSCLC zugelassen wurde [11]. Kurzer Realitätscheck: Beim Testen ist noch Luft nach oben Expert:innen und Leitlinien sind sich in der Theorie einig, doch wie sieht es in der Praxis aus? Das CRISP-Register aus dem Therapiealltag des Lungenkarzinoms verrät uns, dass die Testraten in Deutschland durchaus noch ausbaufähig sind [15]: Die Testraten zu verbessern und die personalisierten Therapien in der Routineversorgung weiter zu implementieren, sind Ziele des Zusammenschlusses „nationale Netzwerk Genomische Medizin (nNGM) Lungenkrebs“ . Das nNGM bietet u. a. Unterstützung bei der molekulargenetischen Testung zur umfassenden und leitliniengerechten Diagnostik Ihrer Patient:innen. Fazit Testung ist therapieweisend! Testen Sie sowohl in frühen als auch späten NSCLC-Stadien auf therapierelevante Treiberalterationen! Stadienunabhängig können Sie Ihren Patient:innen hierdurch den Zugang zur zielgerichteten Therapie und somit ein verbessertes Outcome und mehr Lebensqualität ermöglichen. Erfahren Sie mehr

molekulare testung beim nsclc empfehlungen status quo und perspektiven clinical research platform into molecular testing treatment and outcome of nonsmall cell lung carcinoma patients crisp clinicaltrialsgov identifier nct02622581 wu yl et al nejm 2024 390 12651276 pérol m et al lung cancer 2019 138 7987 nishio m et al asco 2024 oral presentation abstract 8006 aktueller stand fachinformation alecensa camidge dr et al j thorac oncol 2019 14712331243 dziadziuszko r et al esmo open 2022 76100612 peters s et al n engl j med 2017 377 829838 mok t et al ann oncol 2020 318 10561064 bazhenova l et al j clin oncol 2024 4236e72e86 hendriks le et al ann oncol 2023 344358376 hendriks le et al ann oncol 2023 344339357 schuler m et al dtsch arztebl int 2023 120 30010 griesinger f et al lungenkarzinom nichtkleinzellig nsclc onkopedia leitlinie stand januar 2025 s3leitlinie prävention diagnostik therapie und nachsorge des lungenkarzinoms langversion 30 awmfregisternummer 020007ol stand märz 2024 literatur mde00025183 erfahren sie mehr testen sie sowohl in frühen als auch späten nsclcstadien auf therapierelevante treiberalterationen stadienunabhängig können sie ihren patientinnen hierdurch den zugang zur zielgerichteten therapie und somit ein verbessertes outcome und mehr lebensqualität ermöglichen testung ist therapieweisend fazit das nngm bietet u a unterstützung bei der molekulargenetischen testung zur umfassenden und leitliniengerechten diagnostik ihrer patientinnen nationale netzwerk genomische medizin nngm lungenkrebs die testraten zu verbessern und die personalisierten therapien in der routineversorgung weiter zu implementieren sind ziele des zusammenschlusses expertinnen und leitlinien sind sich in der theorie einig doch wie sieht es in der praxis aus das crispregister aus dem therapiealltag des lungenkarzinoms verrät uns dass die testraten in deutschland durchaus noch ausbaufähig sind 15 kurzer realitätscheck beim testen ist noch luft nach oben nsclc auf eine reduktion des rezidivrisikos nach erfolgreicher tumorresektion auswirkt 14 das sehr überzeugende ergebnis führte dazu dass alecensa als erster tki in der adjuvanz bei dieser treiberalterierten form des nsclc zugelassen wurde 11 alk untersucht wie sich die zielgerichtete behandlung mit alecensa im frühen stadium des phaseiiistudie alina alectinib dabei wurde in der nsclc sowohl im fortgeschrittenen als auch im frühen stadium profitieren die patientinnen von der guten systemischen und intrakraniellen wirksamkeit 7 8 dem günstigen nebenwirkungsprofil 9 10 11 und dem erhalt von lebensqualität 12 13 unter dem alkinhibitor alecensa alk die bedeutung einer stadienunabhängigen testung zeigt sich am beispiel des ein 1 2 4 5 6 nrg1 und erbb2 her2 ret met kras ntrk13 ros1 alk braf egfr nationale und internationale therapieleitlinien empfehlen inzwischen einstimmig den routinemäßigen test auf therapierelevante molekulargenetische marker beim lungenkarzinom 1 2 4 5 6 für die entscheidung der erstlinientherapie beim fortgeschrittenen und metastasierten nsclc schließt dies die molekularpathologische untersuchung auf alterationen der gene früh und stadienunabhängig testen dank der erfolge in der präzisionsonkologie stehen für die behandlung von patientinnen mit nichtkleinzelligem lungenkarzinom nsclc mittlerweile diverse zielgerichtete therapieoptionen zur verfügung diese sind meist nicht nur wirksamer sondern auch verträglicher als herkömmliche ansätze wie die chemotherapie 1 2 3 voraussetzung für eine individuelle behandlung eine molekulare charakterisierung des tumors doch wie sehr ist diese im praxisalltag angekommen wo gibt es noch luft nach oben

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Onkologie

Lungenkrebs

Molekulare Testung beim NSCLC: Empfehlungen, Status quo und Perspektiven

Das ALK -Fusions-positive nicht-kleinzellige Lungenkarzinom ( ALK+ NSCLC) kann in verschiedensten Stadien mit einem hochselektiven Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) behandelt werden. Was bedeutet das für die Patienten? Wie verändert die Möglichkeit der adjuvanten Therapie den Praxisalltag? Darüber informieren Experten im Folgenden, auch in kurzen Videointerviews. Mehr Lebensqualität durch Alecensa „Für die Patienten ist der erste ganz große Vorteil, dass sie keine Chemotherapie in der Adjuvanz mehr brauchen“, ordnete Prof. Dr. Wolfgang Schütte, Ärztlicher Direktor der Klinik für Innere Medizin II, Krankenhaus Martha-Maria, Halle (Saale), die Zulassung von Alectinib in den frühen Stadien ein. „Denn: Die Alectinib-Therapie ist erstens wirksamer und zweitens nicht so nebenwirkungsreich wie eine Chemotherapie.“ Als „bedeutsamen Meilenstein“ betitelte daher auch Dr. Florian Fuchs, Leiter Schwerpunkt Pneumologie, Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Erlangen, die neue Therapieoption im adjuvanten Setting beim ALK + NSCLC. Zur Zulassung führten die Daten der ALINA-Studie [1] – laut Prof. Schütte „eine sehr beeindruckende Studie.“ Dieser Meinung ist auch sein Kollege Dr. Jens Kisro, Facharzt für Innere Medizin, Hämatologie und Onkologie, Lübecker Onkologische Schwerpunktpraxis: „Die ALINA-Daten sind für mich einerseits „practice changing“, aber sie sind jetzt auch überzeugend. Vor ein paar Jahren haben wir uns ja alle gefragt, kann TKI das in der Adjuvanz? Geht das überhaupt? Ist ein TKI für eine bestimmte Situation so wirkmächtig, dass am Ende ein Gesamtüberlebensvorteil rauskommt? Und die Antwort ist: Ja!“ In der ALINA-Studie konnte unter Alectinib das Risiko für ein DFS-Event* nach Resektion um 76 % gegenüber der platinbasierten Chemotherapie in den Stadien IB–IIIA gesenkt werden (stratifizierte HR: 0,24; 95%-KI: 0,13–0,45) [1]. 94 % der Patienten in der ITT-Population waren nach 2 Jahren noch immer krankheitsfrei (64 % unter Chemotherapie) [1]. Nun sind die Experten insbesondere auf die Daten zum Gesamtüberleben gespannt – die OS-Daten waren noch nicht reif (medianes Follow-up von 27,8 Monaten). Erste Praxiserfahrungen teilte PD Dr. Fuchs im Videointerview: Er behandelt bereits 2 Patienten adjuvant mit Alectinib, bisher traten weder Nebenwirkungen noch Rezidive auf. TKI nicht ohne Test – auch in frühen Stadien Im Zusammenhang mit der neuen Option in der Adjuvanz rufen die Experten ganz klar zur Testung aller NSCLC-Patienten auf. „Was wir mit den Tumoren im Stadium IV tun, muss jetzt in den frühen Stadien genauso durchgeführt werden“, so Prof. Schütte. Auch für PD Dr. Fuchs ist die Testung in frühen NSCLC-Stadien längst im Praxisalltag angekommen: „Dass wir jetzt auch nach Resektion testen, ist völlig klar. Wir testen ja schon auf EGFR . Jetzt testen wir auch auf ALK . Und der PD-L1-Status spielt genauso eine Rolle bei Patienten, die primär operiert werden. Die Information, dass hier eine ALK -Fusion vorliegt im Resektat, ist für den einzelnen Patienten von, so glaube ich, überragender Bedeutung, denn wir können ihm hier mit einer Therapie eine Besserung seiner Prognose anbieten, die wir einfach vorher nicht hatten. ALK, EGFR , PD-L1 – das ist obligat!“ Allerdings gibt es beim Thema Testung noch Luft nach oben, weiß Dr. Kisro: „Es werden immer noch bis zu 25 % der NSCLC-Patienten – selbst im metastasierten Stadium – nicht auf eine ALK -Translokation getestet. Der Anteil in den frühen Stadien dürfte wahrscheinlich noch höher sein.“ Hier verweist er auf die Erhebungen des CRISP-Registers – eine große, offene, nicht interventionelle, prospektive, multizentrische Registerstudie, die mit dem Fokus Biomarkertestung die Behandlungsrealität von u. a. NSCLC-Patienten in den Stadien I bis IV in Deutschland untersucht [2]. Ob metastasiertes Stadium oder operables Setting – über das „nationale Netzwerk Genomische Medizin (nNGM) Lungenkrebs“ erhalten Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs Zugang zu molekularer Tumordiagnostik und innovativen Therapien. „Das Netzwerk Genomische Medizin bietet die Möglichkeit, kostenneutral für den Zuweiser, für den Behandler eine komplette Paneltestung vorzunehmen, wo eben alle behandelbaren Treiberalterationen getestet werden. Man bekommt einen PD-L1-Status, eine Therapieempfehlung und man bekommt auch relevante Co-Mutationen getestet, was heutzutage TP53, STK11 und KEAP1 sind“, so Dr. Fuchs. Wichtige Aspekte zum Thema Testung finden Sie im Videointerview mit den Experten Prof. Schütte, Dr. Fuchs und Dr. Kisro zusammengefasst:

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Expertenstimmen: Neue Perspektiven in der Adjuvanz beim operablen ALK+ NSCLC

Aufgrund seines Allgemeinzustands und seiner Komorbiditäten kann der an einem Adenokarzinom Stadium IVB erkrankte 64-jährige Patient nicht mit einer aggressiven Chemotherapie behandelt werden. Prof. Dr. Christian Schulz, Leiter des Lungenkrebszentrums am Universitätsklinikum Regensburg, entscheidet sich für die Aufnahme des Patienten in eine globale, multizentrische Phase-III-Studie. Im Fallbericht erfahren Sie mehr zum Verlauf unter der inzwischen zugelassenen Therapie. Baseline-Charakteristika, medianes Gesamtüberleben, Therapie-assoziierte Nebenwirkungen – Mediane, Mittelwerte, Hazard Ratios: Viele wichtige Zahlen, um Therapien in den Versorgungsalltag von NSCLC-Patienten zu bringen. Doch wer sind die Menschen, die hinter den Daten der Studien und Real-World-Analysen stehen? Wie sehen individuelle Verläufe aus? Unter welchen Bedingungen kommt eine Mono-Immuntherapie zum Einsatz? Hier präsentiert Ihnen Prof. Schulz den Fall eines Patienten aus der IPSOS-Studie [1] und den Weg der Therapiefindung. Der Fall beschreibt eindrücklich, wie die Zulassung der Mono-Immuntherapie mit Tecentriq bei Platin-ungeeigneten Patient:innen mit fortgeschrittenem NSCLC eine große Versorgungslücke schließen konnte. Seit August 2024 steht dieser Kohorte, die häufig ein hohes Alter, einen schlechten Allgemeinzustand und/oder Komorbiditäten aufweist, eine wirksame und – besonders wichtig – gut verträgliche Therapieoption zur Verfügung [2]. Grundlage für die Zulassung war die IPSOS-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit der Mono-Immuntherapie im Vergleich zur Mono-Chemotherapie mit Vinorelbin oder Gemcitabin untersucht [1]. Erfahren Sie im Video, warum der Patient beispielhaft für eine große Patientengruppe steht. Eine Zusammenfassung der Kasuistik können Sie hier herunterladen M-DE-00025881 Literatur Lee SM et al.: Lancet 2023; 402(10400): 451-463 Fachinformation Tecentriq®, aktueller Stand

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Patient kommt für aggressive Chemotherapie nicht in Frage. Was tun?

Wie hat sich die thorakale Onkologie im letzten Jahr weiterentwickelt? Welche aktuellen Erkenntnisse aus klinischen Studien haben ihren Weg in die Praxis gefunden? Welche Innovationen sind inzwischen als Standard etabliert – und was hat das Potential, die Therapielandschaft weiter zu verändern? Die MEDEAconnect 2024 war ein wahrer Rundumschlag zum Thema Lungenkrebstherapie. Sie waren nicht live dabei? Erfahren Sie mehr in der Zusammenfassung und den Mitschnitten. Prof. Dr. Michael Thomas, Chair der Veranstaltung, und namhafte Expert:innen aus ganz Deutschland boten mit ihren Vorträgen Orientierung für den immer komplexer werdenden Therapiealltag. Sie erörterten mit über 150 Kolleg:innen die Therapiestandards beim nicht-kleinzelligen (NSCLC) und kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) sowie Trends für die Zukunft. Was gibt es Neues im metastasierten Setting? Update NSCLC Stadium IV Welche therapeutischen Akzente wurden beim NSCLC im Stadium IV im Jahr 2024 gesetzt? Sowohl bei Vorliegen genetischer Alterationen als auch beim nicht-treiberalterierten NSCLC stehen immer mehr neue Behandlungsansätze in der Erst- und Zweitlinie in den Startlöchern. Von Verbesserungen bestehender zielgerichteter Wirkstoffe bis hin zu neuen Konzepten stellte Prof. Dr. Martin Reck den aktuellen Stand der Forschung dar. Dabei ging er auch auf die bewährte Immun-Monotherapie mit dem Checkpoint-Inhibitor Tecentriq® (Atezolizumab) ein, von der seit wenigen Monaten auch Platin-ungeeignete Patient:innen profitieren können [1, 2]. Zum Vortrag über das mNSCLC „Erst Test, dann TKI reloaded“: frühe, umfassende Testung wichtig Eine detaillierte Diagnostik ist für die Therapiefindung beim Lungenkrebs im Stadium IV in der heutigen Zeit nicht mehr wegzudenken. Aber sollen zum Beispiel ALK, EGFR und PD-L1 in jeglichen Stadien getestet werden? Auch die therapieweisende Bedeutung des Differentialdiagnosemarkers TTF-1 wurde diskutiert. Zum Vortrag über die Testung Bei der Initialdiagnostik operabler NSCLC sind neben der Immunhistochemie zur Bestimmung der PD-L1-Expression die Testung auf mögliche EGFR-Mutationen und ALK-Translokationen entscheidend für den Einsatz einer (neo-)adjuvanten zielgerichteten Therapie. Seit Juni 2024 kann der ALK-Inhibitor Alecensa® (Alectinib) auch in der Adjuvanz eingesetzt werden [3]. „Eine wichtige und gut verträgliche neue Therapieoption, die wir aktuell allen unseren Patienten anbieten, die in Frage kommen“, betonte Dr. Cornelia Kropf-Sanchen. Zum Vortrag über das ALK+ NSCLC

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MEDEAconnect 2024: Das Jahres-Wrap-up zur Thoraxonkologie

Die Lebensqualität trotz Krebs zu erhalten, ist ein wichtiger Teilaspekt bei der Therapieentscheidung. Viele Betroffene stehen mitten im Leben und möchten ihren Alltag privat und beruflich weiter aktiv gestalten – auch unter der Therapie. Ein Indikator, inwiefern eine Therapie das leisten kann, ist die Health Related Quality of Life (HRQoL). Sie liefert Hinweise zum psychischen und physischen Wohlbefinden und somit darauf, wie sehr Patient:innen sich eingeschränkt fühlen [1]. HRQoL mit Alecensa® (Alectinib) beim operablen ALK+ NSCLC langfristig erhalten Moderne onkologische Therapien erweitern den Handlungsspielraum der behandelnden Mediziner:innen und können das Outcome der Patient:innen in vielerlei Hinsicht verbessern. Mit zielgerichteten Therapieansätzen wie dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Alecensa® kann heute sowohl wirksam als auch Lebensqualität erhaltend behandelt werden. Im Rahmen der Phase-III-Studie ALINA zur adjuvanten Therapie des operablen ALK+ NSCLC zeigte sich, dass das krankheitsfreie Überleben nach R0-Resektion mit dem Inhibitor langfristig signifikant verlängert werden kann [2]. In einer explorativen Analyse der Studie wurde die mentale und physische HRQoL der Patient:innen unter der Alecensa-Therapie über einen Zeitraum von zwei Jahren betrachtet [3]. Verglichen mit der Chemotherapie führte die Behandlung – vor allem mit Blick auf psychisch-mentale Parameter – zu einer deutlichen Verbesserung. Die Verbesserung der HRQoL hielt langfristig über den Erhebungszeitraum von zwei Jahren an und näherte sich der berichteten Lebensqualität der Allgemeinbevölkerung an [3]. Erhalt der HRQoL auch im fortgeschrittenen Tumorstadium Eine Auswertung von Patient-Reported-Outcomes (PRO) der Patient:innen mit metastasiertem ALK+ NSCLC im Rahmen der ALEX-Studie zeigt, dass die HRQoL mit Alecensa® auch im fortgeschrittenen Stadium erhalten werden kann [4]. In der zulassungsrelevanten Studie bewerteten die Patient:innen über einen Zeitraum von 96 Wochen die Krankheitsbelastung, die Verträglichkeit und die HRQoL im Vergleich mit Crizotinib. Die HRQoL hat sich unter Alecensa® über einen Zeitraum von 88 Wochen klinisch relevant verbessert (68 Wochen unter Crizotinib). Insgesamt dauerte die Behandlung mit Alecensa® im Vergleich zu Crizotinib länger an und die Patient:innen bewerteten die Therapie als verträglicher [4]. Maßgebend für eine Verschlechterung der Lebensqualität beim ALK+ NSCLC ist das Auftreten von ZNS-Metastasen im Krankheitsverlauf [5]. Die Auswertung der ALEX-Studie zeigte, dass die Alecensa®-Behandlung selbst bei intrakranieller Metastasierung zu einem Erhalt der HRQoL führte [4]. &gt; Alle Daten dazu finden Sie hier &lt; Literatur Polanski J et al.: Onco Targets Ther 2016; 9: 1023–1028 Wu Y-L et al.: NEJM 2024; 390: 1265–1276 Nishio M et al.: ASCO 2024, oral presentation, Abstract #8006 Pérol M et al.: Lung Cancer. 2019; 138: 79-87 Peters S et al. : Cancer Treat Rev 2016; 45: 139–62

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Mehr Qualität in der gewonnenen Lebenszeit beim ALK+ NSCLC

Im Case Report stellt PD Dr. David Heigener, Chefarzt am Agaplesion Diakonieklinikum Rotenburg, den Fall einer 87-jährigen Patientin vor, bei der im November 2022 ein Adenokarzinom der Lunge festgestellt wird. Zusätzlich leidet die Patientin an einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Im Rahmen einer CLL-Kontrolluntersuchung waren die Läsionen in der Lunge aufgefallen. Es folgte zunächst eine kurativ intendierte Strahlentherapie, da die Patientin eine systemische Behandlung ablehnte. Im August 2023 wurden Knochenmetastasen im Bereich der Wirbelsäule festgestellt. Bei der Therapiewahl stand für PD Dr. Heigener insbesondere im Vordergrund, dass bei der hochbetagten Dame von Anfang an keine Chemotherapie infrage kam . Außerdem spielte die PD-L1-Expression auf den Immunzellen eine wesentliche Rolle für den Experten: „Der einzige Lichtblick in diesem molekularpathologischen Profil des Tumors war der hohe IC-Score.“ Bei der Analyse des Tumors der Patientin wurde zwar auf den Tumorzellen (tumor cells, TC) keine PD-L1-Expression festgestellt (TC-Score 0 %), auf den tumorinfiltrierenden Immunzellen (immune cells, IC) jedoch ein IC-Score von 60 % ermittelt. Damit war bei der Patientin eine Mono-Immuntherapie mit Tecentriq® (Atezolizumab) indiziert. Die Monotherapie mit Tecentriq ist zugelassen, wenn die PD-L1-Expression ≥ 50 % auf Tumorzellen oder ≥ 10 % auf tumorinfiltrierenden Immunzellen beträgt. Im Oktober 2023 leitete PD Dr. Heigener eine Therapie mit Tecentriq ein. Rund vier Monate später zeigte sich eine deutliche Remission . Im Juni 2024 war die Patientin weiterhin in Remission. Es wurden keine direkt Therapie-assoziierten Nebenwirkungen ermittelt und es war keine Steroid-Gabe erforderlich. Weitere spannende Details zum Fall und zur Bedeutung des IC-Scores erfahren Sie im Video mit PD Dr. Heigener: &gt; Eine Zusammenfassung der Kasuistik können Sie hier herunterladen &lt; Literatur 1. Fachinformation Tecentriq®, aktueller Stand.

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Kasuistik: Mono-Immuntherapie bei mNSCLC-Patientin mit hohem IC-Score

Gerhard, 72, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Stadium IV, PD-L1 niedrig, will keine belastende Chemotherapie. Aufgrund seiner COPD und der Herzinsuffizienz rät seine Pneumologin von einer platinbasierten Chemo-Immuntherapie ab – in Gerhards Fall ein zu großes Risiko für einen weiteren Verlust an Lebensqualität. Doch was geht, wenn nichts mehr geht? Ist eine Monotherapie der verträglichere und zugleich effektivere Weg? Mit weniger mehr erreichen – geht das? Wie Gerhard geht es etwa 30–40 % der Lungenkrebspatient:innen [1]. Sie weisen einen schlechten Allgemeinzustand auf und kommen aufgrund ihres Alters und/oder Komorbiditäten nicht für eine platinhaltige Chemo-Immuntherapie in Frage. Meist werden diese Patient:innen aus klinischen Studien ausgeschlossen – gerade wegen des ECOG Performance Status von 2¬3, einem Alter ab 70 Jahren und/oder Komorbiditäten. Seit Ende August 2024 haben sich die Therapiemöglichkeiten für diese Patient:innen allerdings grundlegend verändert: Mit der Zulassung von Atezolizumab (Tecentriq®) für Platin-ungeeignete NSCLC-Patient:innen ohne EGFR oder ALK -Mutation hat die Europäische Kommission den Weg frei gemacht für eine – im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie – wirksamere und zugleich verträglichere Behandlung [2]. Bislang nur bei hoher PD-L1-Expression auf Tumor- oder Immunzellen zugelassen [3–5], steht die Monotherapie mit Atezolizumab nun allen Platin-ungeeigneten Patient:innen offen. Geht&#039;s auch ohne Chemo? Grundlage der Zulassungserweiterung war die globale, multizentrische, offene, randomisiert kontrollierte Phase-III-Studie IPSOS: Sie untersuchte die Monotherapie mit Atezolizumab im Vergleich zur Mono-Chemotherapie in der Erstlinie bei NSCLC-Patient:innen. Alle Studienteilnehmer:innen kamen aufgrund ihres schlechten Allgemeinzustands (ECOG PS 2 oder 3) oder ihres fortgeschrittenen Alters (70 Jahre und älter) und der vorliegenden Komorbiditäten bzw. Kontraindikationen für eine platinbasierte Chemotherapie-Dublette nicht in Frage [2]. Die Monotherapie mit Atezolizumab erreichte einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der platinfreien Chemotherapie (HR: 0,78; 95%-KI: 0,63–0,97). Dieser wird insbesondere in der 2-Jahres-Überlebensrate deutlich: Unter der Mono-Immuntherapie lebten nach 2 Jahren nahezu doppelt so viele Patient:innen wie unter der Mono-Chemotherapie (24,3 % vs. 12,4 %). Das mediane Follow-up betrug 41 Monate. Die Ansprechrate war im Atezolizumab-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm etwa doppelt so hoch (17 % vs. 8 %). Therapie-assoziierte Nebenwirkungen der Grade 3–4, die bei dieser Patientenklientel von besonderer Bedeutung sind, traten unter Atezolizumab nur halb so oft auf – trotz erheblich längerer medianer Therapiedauer (16 % vs. 33 %) [2]. Fazit „Alle Endpunkte sprechen klar für die Krebsimmuntherapie mit Atezolizumab. Das ist für uns in der Behandlungsrealität ein ganz wichtiger Baustein&quot;, hält Prof. Martin Reck, Chefarzt der Onkologie an der LungenClinic Grosshansdorf, fest. Die IPSOS-Studie zeigt: In puncto Lebensqualität, Verträglichkeit und Wirksamkeit ist weniger manchmal mehr. Für ältere und multimorbide NSCLC-Patient:innen ist Atezolizumab damit eine neue verträgliche Perspektive. Mehr zur Zulassung erfahren Sie im Videointerview mit Prof. Niels Reinmuth, Asklepios Fachkliniken München-Gauting Literatur

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Bei Komorbiditäten: Geht's auch ohne aggressive Chemotherapie?

Die Krebsimmuntherapie erreicht bereits sehr viele Patient:innen mit metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Das gilt sowohl für die Mono-Immuntherapie als auch für diverse Kombinationen mit platinhaltigen Chemotherapien. Wie allerdings umgehen mit Patient:innen, die für eine platinhaltige Chemotherapie nicht geeignet sind? Ein Blick auf die Versorgungslücke! Für den Einsatz einer Mono-Immuntherapie spielen aktuell die PD-L1-Expression auf Tumor- und Immunzellen eine Rolle [1]. Eine Chemo-Immuntherapie kann PD-L1-unabhängig eingesetzt werden, auch hier sind patient:innenindividuelle Faktoren von Bedeutung: etwa die TTF-1-Negativität, Lebermetastasen oder das Versagen einer zielgerichteten Therapie [1]. Die Problematik: Die Zulassungen beruhen auf Studiendaten zu Patient:innen mit ECOG Performace Status (PS) 0-1 [2]. Die Herausforderung in der Praxis: Ein Teil der NSCLC-Patient:innen kommt wegen eines PD-L1-Status unter 50 % nicht für eine Mono-Immuntherapie in Frage, bringt aber auch nicht die körperlichen Voraussetzungen für eine platinhaltige Chemotherapie mit. Für diese Patient:innengruppe wäre ein platinfreies Regime die verträglichere Behandlungsoption. „Im Alltag sehen wir eine sehr große Bandbreite an Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinomen – viele ältere Patienten mit einigen Komorbiditäten. Nicht alle Patienten tolerieren eine Chemo-Immuntherapie gut“, gibt Prof. Dr. Niels Reinmuth, Asklepios Lungenklinik Gauting, zu bedenken. Das Problem bei Platin-ungeeigneten Patient:innen Liegt eine hohe PD-L1-Expression auf Tumor- oder Immunzellen vor (50 % bzw. 10 %), ist die Entscheidung für eine Mono-Immuntherapie schnell gefällt. Chemo-Immunkombinationen, die unabhängig vom PD-L1-Status indiziert sind, enthalten alle per Zulassung Platin [3]. Chemotherapie-assoziierte Nebenwirkungen sind allerdings nicht selten, platinhaltige Chemotherapien kommen damit für einige Patient:innen nicht in Frage [4]. Bislang fehlt eine klare Definition, welche Patient:innen für platinhaltige Chemotherapien geeignet sind [4]. „Das Problem ist, dass viele Patienten – aufgrund von Alter und Komorbiditäten – keine normalen Dosierungen der Platin-Chemotherapie vertragen. Deswegen muss man bei einem niedrigen PD-L1-Status sehr viele Kompromisse machen“, so Prof. Reinmuth, „Wir haben immer einen Teil an Patienten, bei dem eine normale Chemo-Immuntherapie nicht durchführbar ist, bei denen wir die Dosis deutlich reduzieren müssen.“ Für Patient:innen, die einen EGOG PS von 2 und schlechter oder Komorbiditäten aufweisen, gibt es noch keine eindeutigen Therapieempfehlungen. Die Onkopedia- und S3-Leitlinie verweisen auf bestmögliche unterstützende Behandlung (BSC) oder eine platinfreie Mono-Chemotherapie. Immunonkologische Therapiekonzepte sind derzeit nicht zugelassen [3, 5]. Wenn der ECOG-Status die Therapie einschränkt – oder nicht? Epidemiologische Analysen zeigen einen hohen Anteil an Lungenkrebspatient:innen mit schlechtem PS von bis zu 50 % [6]. Wang und Kolleg:innen betonten, dass manche von diesen Patient:innen im Endstadium und mit schlechtem Allgemeinzustand von modernen Behandlungsstrategien – im Vergleich zur traditionellen Chemotherapie – profitieren könnten [6].

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Krebsimmuntherapie beim NSCLC: Schon alle(s) erreicht?

Von einem hausgroßen Flachbildschirm dröhnt eine Frauenstimme. Ihre Worte vermischen sich mit lautem J-Pop, den Motorengeräuschen der zahllosen Autos, Busse und Motorräder und dem Stimmengewirr der abertausenden Menschen. Bunte Schilder und Leuchtreklame, wohin man blickt. Eine 20 Meter große Projektion eines Dinosauriers schreitet über die Fassade eines der hohen Geschäftsgebäude. Dann schaltet die Fußgängerampel auf Grün – und alles setzt sich in Bewegung. Auf den ersten Blick erscheint es selbstverständlich, dass es nicht ständig zu Staus oder Unfällen kommt. Bei genauer Betrachtung ist es aber die Folge eines komplexen Zusammenspiels vieler Faktoren: Ampeln, Zebrastreifen, Verkehrsregeln und die Aufmerksamkeit jedes Einzelnen sorgen für den reibungslosen Ablauf. Fällt ein Element aus – funktioniert etwa die Ampel nicht – kommt es zu Unfällen und einem Verkehrskollaps. Das System bricht zusammen. Die Ampeln in unseren Zellen Auch in unseren Zellen gibt es so etwas wie Kreuzungen: Hier kreuzen sich Stoffwechselwege. In jeder Sekunde finden in den Zellen ungezählte, hochkomplexe chemische Reaktionen statt. Jede für sich speziell, bauen sie doch aufeinander auf, sind miteinander verbunden und voneinander abhängig. Auch hier gibt es – im übertragenen Sinn – Regeln, Schranken, Motoren und Bremsen: Genregulation, Enzymregulation oder Phosphorylierung sorgen dafür, dass immer nur die molekularen Schalter aktiviert sind und die Reaktionen ablaufen, die im Moment gebraucht werden. Was geschehen kann, wenn diese Regulation versagt, zeigt sich auf katastrophale Weise beim Blick auf die Kontrolle von Zellteilung und -wachstum: Die meisten unserer Körperzellen teilen sich nur unter bestimmten Voraussetzungen oder gar nicht mehr. Die für die Zellteilung verantwortlichen Gene sind in diesen Zellen ausgeschaltet – die Ampel steht auf Rot. Fallen die Kontrollmechanismen aber aus – dafür ist meist ein Zusammenspiel mehrerer Mutationen erforderlich – kann es zu einem unkontrollierten und undifferenzierten Wachstum der Zellen kommen. Krebs entsteht. Über immergrüne Ampeln beim Lungenkrebs Die Mutationen, die zu diesem Kontrollverlust führen, hat die Krebsforschung schon seit längerem im Fokus. So wurden in den vergangenen Jahren immer mehr genetische und molekulare Ursachen entdeckt, die eine Rolle in der Krebsentstehung spielen. Ein Blick auf Lungenkrebs zeigt, wie diese heute als Ansatzpunkt für neue, zielgerichtete Therapien dienen können: Man richtet die Therapie heute vermehrt auf genetische Eigenschaften des Tumors [2]. So gibt es mittlerweile zielgerichtete Therapien gegen mehrere Schlüsselmutationen, die der Entstehung von Lungenkrebs zugrundeliegen [1]. Eine dieser genetischen Veränderungen ist die sogenannte ALK- Translokation. Die Anaplastische Lymphomkinase (ALK) ist im gesunden Lungengewebe normalerweise inaktiv. Durch eine chromosomale Umordnung (Translokation) mit einem anderen Gen (Fusionspartner; häufig EML4) verbinden sich Abschnitte der beiden beteiligten Gene neu. Die daraus gebildeten ALK-Fusionsproteine sind durch ihre veränderte Konformation (Struktur) in der Lage, sich selbst zu aktivieren (Autophosphorylierung). Das führt zu einer dauerhaften Aktivierung aller damit verbundenen zellulären Signalwege. In etwa wie ein Kurzschluss, der die Ampeln der Kreuzung kontinuierlich auf Grün stellt. Ein solches genetisches Rearrangement des ALK- Gens ist bei etwa 4-5 % aller NSCLC-Patient:innen nachweisbar [1]. Neue Perspektiven beim NSCLC dank Alecensa® Alecensa® (Alectinib) ist ein hoch-selektiver ALK-Inhibitor (Tyrosinkinase-lnhibitor) und zur Therapie des ALK -positiven fortgeschrittenen NSCLC zugelassen. Der Wirkstoff verhindert die Autophosphorylierung (Aktivierung) der Kinase-Domäne. Dies inhibiert auch die nachfolgenden zellulären Signalkaskaden und es kommt zum programmierten Tod der Tumorzelle (Apoptose) [2].

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Was eine Kreuzung und Lungen­krebs gemeinsam haben

Die Biomarker-Testung ist aus der Onkologie nicht mehr wegzudenken. Bestes Beispiel: das fortgeschrittene nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC). War die Diagnose früher eine Hiobsbotschaft, bieten zielgerichtete Therapieoptionen heute den Patient:innen deutlich bessere Prognosen. Auch in frühen, operablen Stadien werden die Behandlungsmöglichkeiten zunehmend individueller. Voraussetzung – sowohl im frühen als auch fortgeschrittenen Stadium – ist der Nachweis entsprechender Alterationen. Mit Zulassungen beim EGFR- und ALK- alterierten operablen NSCLC führt nun auch in den frühen Stadien kein Weg an der molekularen oder immunhistochemischen Testung vorbei. Für die bestmögliche Behandlung des resektablen NSCLC ohne Treiberalteration empfiehlt die S3-Leitlinie außerdem die PD-L1-Bestimmung [1]. Testung Stadium IV: Theoretisch fest etabliert, doch was sagt die Praxis? Die Prognose von NSCLC-Patient:innen im Stadium IV war vor Zulassung erster zielgerichteter Therapien schlecht – die relative 5-Jahres-Überlebensrate betrug lediglich 4–7 % [2]. Um diese Situation zu verbessern, stehen mittlerweile diverse Behandlungsmöglichkeiten wie zielgerichtete Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) zur Verfügung, um den Patient:innen eine bessere Chance auf ein längeres Überleben bieten zu können. Eine umfassende Testung auf therapeutisch relevante Marker und Mutationen stellt hier die Grundlage dar. Eine Bedingung, die in Deutschland leider nicht immer erfüllt wird: Hierzulande wird deutlich seltener getestet als in anderen europäischen Staaten wie z. B. Frankreich [3]. So werden laut dem CRISP-Register lediglich ca. 79 % der NSCLC-Patient:innen auf eine ALK-Translokation getestet [4]. So bleibt ca. jeder Fünften bzw. jedem Fünften die Chance auf eine besser wirksame, verträglichere, individualisierte Therapie vorenthalten. Selbst die Testung seltener Marker wie der NTRK-Genfusion lohnt sich: Obwohl diese Aberration lediglich bei ≤ 1 % der NSCLC-Patient:innen vorliegt [5], ist ihr Nachweis für die Betroffene von hoher Relevanz. Denn sie stellt den Ausgangspunkt für die zielgerichtete Behandlung mit einem TRK-Inhibitor dar. Doch weshalb gestaltet sich der Zugang zu der notwendigen umfassenden Diagnostik teilweise noch immer schwierig? Wie können wir das derzeit noch nicht zufriedenstellende Niveau der Testraten verbessern? Antworten auf diese und weitere Fragen gibt Prof. Dr. Jürgen Wolf (Köln), einer der Gründer des nationalen Netzwerks Genomische Medizin (nNGM) , im Videointerview. Zielgerichtete Therapieoptionen = Testung in frühen Stadien Prof. Wolf wirft auch einen Blick auf die Situation in den frühen NSCLC-Stadien und erläutert, auf welche Alterationen hier getestet werden sollte und welche Erstattungsmöglichkeiten es dafür gibt. Denn obwohl der Therapieanspruch in den operablen Stadien oft kurativ ist [6], macht das hohe Rezidivrisiko individuelle Therapiestrategien notwendig: Trotz vollständiger Tumorresektion erleiden bis zu 55 % der Patient:innen ein Rezidiv [7]. Dabei können in der Hälfte der Fälle bereits Fernmetastasen nachgewiesen werden [8] – ein Umstand, der vom kurativen Therapieanspruch in ein palliatives Setting führt [4]. Um diesem hohen Rezidivrisiko zu begegnen, waren (neo-)adjuvante Chemotherapien lange der Standard, doch verbesserten sie die 5-Jahres-Überlebensrate nur um ca. 5 % [9, 10]. Nun erweitern TKI zunehmend das therapeutische Spektrum, was wiederum den Nachweis der entsprechenden Alteration unabdingbar macht. So ist beispielsweise Alecensa® (Alectinib) als – erste und einzige – adjuvante Monotherapie nach vollständiger Resektion des Tumors bei erwachsenen ALK+ NSCLC-Patient:innen mit erhöhtem Rezidivrisiko* zugelassen [11]. Grundlage für diese Zulassung: die bahnbrechenden Daten der ALINA-Studie , in der unter Alectinib das krankheitsfreie Überleben signifikant verlängert und das Rezidivrisiko deutlich um 76 % gesenkt werden konnte – verglichen mit platinbasierter Chemotherapie [12]. Zudem konnte unter der adjuvanten Behandlung mit dem ALK-TKI die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) im Vergleich zur Chemotherapie bis zur 12. Woche† klinisch bedeutsam verbessert werden [13]. Diese Steigerung sowohl der physischen als auch mentalen HRQoL konnte unter Alectinib über den Behandlungszeitraum von zwei Jahren beibehalten werden, sodass ähnliche Level wie in der Allgemeinbevölkerung erreicht wurden [11]. * Stadium IB (&gt; 4cm) – IIIA nach UICC/AJCC 7. Ausgabe † Ein direkter Vergleich war nur bis zur 12.Woche möglich, da die Behandlung im Chemotherapie-Arm nach 4 Zyklen beendet war, während die Patient:innen im Alectinib-Arm den TKI für 2 Jahre erhielten.

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Von früh bis fort­geschrit­ten: Keine Therapie ohne Testung beim NSCLC

Brustschmerz, trockener Husten, Gewichtsverlust und eine einseitige Schwellung am Hals treiben den 48-Jährigen in die Klinik – kaum ein halbes Jahr später ist er tot. Woran der Patient starb, warum ihm ausgerechnet ein Kampfgas kurzzeitig Linderung brachte und wie man ihn heute behandeln würde. Ein trockener, sich stetig verschlimmernder Husten, Schwächegefühl, Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit treiben den Mann Ende vierzig, den wir nur als „J.M.” kennen, im März 1947 ins New Yorker Memorial Hospital [1]. Schmerzen in der rechten unteren Brust kommen hinzu und – besonders beunruhigend – eine deutliche Schwellung rechtsseitig des Halses. David Aryah Karnofsky, damals erst 33 Jahre alt, und seine Kollegen vom Sloan-Kettering Institute for Cancer Research stellen Luftnot und deutlich hörbare Atemgeräusche fest. Im Röntgenbild zeigt sich ihnen eine gut sichtbare Raumforderung im Mediastinum. Die Speiseröhre des Mannes ist linksseitig verschoben, Einblutungen und Ödeme blockieren teilweise beide Bronchien. Karnofsky notiert: „Die Biopsie des supraklavikulären Lymphknotens wurde als Haferzellkarzinom diagnostiziert.&quot; Limitierte Optionen: Operation, Bestrahlung, Kampfgas 1947 sind Karnofskys Optionen begrenzt: Eine Operation kommt nicht mehr in Frage, zu weit fortgeschritten ist die Erkrankung. Er entscheidet sich für eine hoch experimentelle Behandlung: Neben einer Bestrahlung verabreichen er und seine Kollegen dem Patienten in zwei Zyklen intravenös Mechlorethamin, auch HN2 genannt, einen Stickstofflost, der in den 30er Jahren als Hautkampfstoff entwickelt wurde, aber im Tiermodell auch zytostatische Wirkung zeigte [2, 3]. Nach Infusion kommt es oft bereits nach einer Stunde zu Übelkeit und Erbrechen, bei unsachgemäßer Verabreichung sind schwere lokale Hautreaktionen oder Thrombosen möglich [1]. Um das Knochenmark der Patienten zu schützen und Leukopenien zu begrenzen, band man den Patienten zeitweise die Oberschenkel ab. Eine Sedierung mit Barbituraten konnte die Beschwerden mildern [1]. Zumindest kurzzeitig profitiert „J.M.” von der experimentellen Therapie: Seine respiratorischen Symptome nehmen ab, die Schwellung der Lymphknoten verschwindet, sein Appetit kehrt zurück, er legt sogar einige Pfund Gewicht zu. Gut zweieinhalb Monate hält seine Remission an, bis im Juli 1947 die Symptome zurückkehren. Bereits am 12. September, rund 4 Monate nach Beginn der Therapie, stirbt „J.M.” an den Folgen seines Haferzellkarzinoms – einer Erkrankung, die gut zehn Jahre später als kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) bekannt sein wird. „Enttäuschend kurz” – jahrzehntelang kaum Fortschritt beim SCLC Karnofsky und Kollegen untersuchen die Wirkung von Mechlorethamin in ihrer Studie noch an 34 weiteren Patienten mit Tumoren der Lunge, darunter sechs Patienten mit SCLC [1]. In einigen Fällen konnten Sie monatelange Remissionen beobachten, schlussendlich muss das Ergebnis seiner Studie für Karnofsky dennoch ernüchternd gewesen sein. Er notiert: „Die Dauer der klinischen Remission nach einer ersten Runde HN2-Therapie war enttäuschend kurz.”

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Vom Kampfgas zur Immun­therapie – eine kleine Geschichte des Kleinzellers

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Molekulare Testung beim NSCLC: Empfehlungen, Status quo und Perspektiven

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