Zeitlich begrenzte Therapien ermöglichen Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) nicht nur ein hohes Ansprechen, sondern auch lange therapiefreie Intervalle. Doch was geschieht, wenn es nach Jahren dennoch zum Progress kommt? Die finale Analyse der CAPTIVATE-Studie zeigt: Nur wenige Patient:innen benötigen eine erneute Behandlung – und selbst dann sind wirksame Folgetherapien möglich, während Resistenzmutationen die Ausnahme bleiben [1].

Zeitlich begrenzte Therapien ermöglichen Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) nicht nur ein hohes Ansprechen, sondern auch lange therapiefreie Intervalle. Doch was geschieht, wenn es nach Jahren dennoch zum Progress kommt? Die finale Analyse der CAPTIVATE-Studie zeigt: Nur wenige Patient:innen benötigen eine erneute Behandlung – und selbst dann sind wirksame Folgetherapien möglich, während Resistenzmutationen die Ausnahme bleiben [1]. In der Phase-II-Studie CAPTIVATE [*] wurden therapienaive Patient:innen bis 70 Jahre über eine festgelegte Dauer mit der Kombination aus Ibrutinib (Imbruvica®) und Venetoclax (I+V) behandelt (FD-Kohorte; n = 159) [1, 2]. Die Therapie bestand aus einer 3-monatigen Ibrutinib-Einleitungsphase, gefolgt von 12 Zyklen der Kombination. Damit war CAPTIVATE eine der ersten Studien, die eine vollständig orale, zeitlich begrenzte Erstlinientherapie bei CLL untersuchte. Primärer Endpunkt war die Rate kompletter Remissionen (CR/CRi) bei Patient:innen ohne Hochrisikoaberration (del(17p)/TP53-Mutation). Darüber hinaus wurden unter anderem das Ansprechen, die Raten nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankung (uMRD: &lt;10-4), das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) sowie die Sicherheit erfasst [1, 2]. Finale Analyse zeigt anhaltende Kontrolle Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68,9 Monaten lagen die Ergebnisse stabil auf hohem Niveau [1]: Die 5,5-Jahres-OS-Rate betrug in der Gesamtpopulation 96 % (95 %-KI 91–98). Die PFS-Rate lag bei 60 % (95 %-KI 52–68). Auch nach mehr als 5 Jahren benötigten knapp 70 % der Patient:innen keine weitere Therapie. Damit bestätigt CAPTIVATE, dass eine auf 15 Zyklen begrenzte I+V-Behandlung bei CLL-Patient:innen eine langfristige Krankheitskontrolle und eine lange therapiefreie Zeit ermöglichen kann – selbst in einer Studie, in der auch Patient:innen mit ungünstiger Genetik eingeschlossen waren [1, 2]. Progression bleibt auch langfristig selten Für die klinische Praxis relevant ist aber auch, wie sich Patient:innen im Falle einer Progression behandeln lassen. Von den insgesamt 202 Teilnehmenden, die eine zeitlich begrenzte I+V-Therapie abgeschlossen hatten – 159 aus der FD-Kohorte und 43 aus dem Placebo-Arm der MRD-gesteuerten Kohorte –, kam es bei 64 zu einem Krankheitsprogress [1]. Resistenzen sind die Ausnahme

progress nach zeitlich begrenzter cll-erstlinientherapie ist eine wirksame folgetherapie möglich janssen-cilag gmbh cp-546602 tam cs et al blood 2022 139 327889 ghia p et al eha 2025 oral presentation literatur b auftreten bei 20 der patienten die ibrutinib als monotherapie oder ibrutinib + venetoclax erhielten a behandlungsbedingte ues wurden bis 30 tage nach der letzten dosis der studienbehandlung oder dem beginn der folgetherapie erfasst je nachdem was zuerst eintrat internationale multizentrische phase-ii-studie mit therapienaiven cll-patientinnen n159 70jahren die mit i+v für 15 therapiezyklen behandelt wurden primärer endpunkt crcri complete responsecomplete response with incomplete bone marrow recovery bewertet bei patienten ohne del17p sekundäre endpunkte ua os pfs tls -risikoreduktion verträglichkeit2 0 dosisreduktion aufgrund von ues 1 4 therapieabbruch aufgrund von ues 9 36 ues grad 3-4 5 20 hypertonie 5 20 diarrhö 6 24 covid-19 häufigste ues b 22 88 alle ues ibrutinib monotherapie n25 behandlungsbedingte unerwünschte ereignissea n tabelle 1 keine neuen sicherheitssignale bei ibrutinib-re-treatment1 auch in der zweiten linie konnte somit eine hohe und anhaltende wirksamkeit nachgewiesen werden wichtig die erneute behandlung mit ibrutinib war nicht mit neuen sicherheitssignalen assoziiert 1 nach einer medianen nachbeobachtungszeit von 284 monaten lagen die 2-jahres-pfs- und os-raten bei 91 beziehungsweise 96 68 der patientinnen erzielten eine partielle remission 4 eine noduläre partielle remission und 4 eine komplettremission die objektive ansprechrate orr betrug 76 von den patientinnen mit progression erhielten 25 eine erneute behandlung mit ibrutinib als monotherapie dabei zeigten sich folgende ergebnisse 1 wirksames re-treatment ist möglich diese daten sprechen dafür dass auch nach progression unter i+v die gängigen resistenzmechanismen selten sind ein wichtiger befund für die therapieplanung bei 53 dieser patientinnen konnten proben untersucht werden analysiert wurden mutationen in btk plcg2 und bcl2 gene die für typische resistenzmechanismen gegen ibrutinib beziehungsweise venetoclax stehen das ergebnis fiel insgesamt günstig aus lediglich bei zwei probanden fand sich eine subklonale bcl2-mutation unklarer bedeutung a113g vaf 8 bzw 93 klassische resistenzmutationen in btk oder plcg2 wurden nicht nachgewiesen1 resistenzen sind die ausnahme für die klinische praxis relevant ist aber auch wie sich patientinnen im falle einer progression behandeln lassen von den insgesamt 202 teilnehmenden die eine zeitlich begrenzte i+v-therapie abgeschlossen hatten 159 aus der fd-kohorte und 43 aus dem placebo-arm der mrd-gesteuerten kohorte kam es bei 64 zu einem krankheitsprogress1 progression bleibt auch langfristig selten damit bestätigt captivate dass eine auf 15 zyklen begrenzte i+v-behandlung bei cll-patientinnen eine langfristige krankheitskontrolle und eine lange therapiefreie zeit ermöglichen kann selbst in einer studie in der auch patientinnen mit ungünstiger genetik eingeschlossen waren12 auch nach mehr als 5jahren benötigten knapp 70 der patientinnen keine weitere therapie die pfs-rate lag bei 60 95-ki 5268 die 55-jahres-os-rate betrug in der gesamtpopulation 96 95-ki 9198 nach einer medianen nachbeobachtungszeit von 689monaten lagen die ergebnisse stabil auf hohem niveau1 finale analyse zeigt anhaltende kontrolle das progressionsfreie überleben pfs das gesamtüberleben os sowie die sicherheit erfasst1 2 -4 primärer endpunkt war die rate kompletter remissionen crcri bei patientinnen ohne hochrisikoaberration del17ptp53-mutation darüber hinaus wurden unter anderem das ansprechen die raten nicht nachweisbarer minimaler resterkrankung umrd 10 und venetoclax i+v behandelt fd-kohorte n15912 die therapie bestand aus einer 3-monatigen ibrutinib-einleitungsphase gefolgt von 12zyklen der kombination damit war captivate eine der ersten studien die eine vollständig orale zeitlich begrenzte erstlinientherapie bei cll untersuchte in der phase-ii-studie captivate wurden therapienaive patientinnen bis 70 jahre über eine festgelegte dauer mit der kombination aus ibrutinib imbruvica zeitlich begrenzte therapien ermöglichen patientinnen mit chronischer lymphatischer leukämiecll nicht nur ein hohes ansprechen sondern auch lange therapiefreie intervalle doch was geschieht wenn es nach jahren dennoch zum progress kommt die finale analyse der captivate-studie zeigt nur wenige patientinnen benötigen eine erneute behandlung und selbst dann sind wirksame folgetherapien möglich während resistenzmutationen die ausnahme bleiben1

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EHA 2025: Langzeitdaten und Real-World-Erfahrungen zur zeitlich begrenzten CLL-Therapie

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Hämatologie und Onkologie

Leukämie

Progress nach zeitlich begrenzter CLL-Erstlinientherapie? Ist eine wirksame Folgetherapie möglich?

Für die Erstlinientherapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) stehen inzwischen zwei zeitlich begrenzte Kombinationen aus Bruton-Tyrosinkinase-(BTK)- und BCL-2-Inhibitoren zur Verfügung. Ein indirekter Vergleich zeigt hypothesengenerierende Hinweise auf Vorteile einer Option. Seit Mitte 2022 ist die Kombination aus Ibrutinib (IMBRUVICA®) und Venetoclax (I+V) als erste rein orale, zeitlich begrenzte Erstlinientherapie für erwachsene Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen [1]. Sie wird für alle genetischen Risikogruppen, auch jene mit hohem Risiko, empfohlen [2]. Vor Kurzem erhielt auch die Kombination aus Acalabrutinib und Venetoclax (A+V) die Zulassung in dieser Indikation [3]. Beide Regime kombinieren einen Bruton-Tyrosinkinase-(BTK)-Inhibitor mit dem BCL-2-Hemmer Venetoclax und wurden jeweils in Studien als zeitlich begrenzte (fixed duration, FD) Erstlinientherapie bei zuvor unbehandelter CLL geprüft [4, 5]. Head-to-Head-Studien zu unterschiedlichen BTK/BCL-2-basierten FD-Strategien gibt es bisher nicht. Deshalb wurden I+V und A+V in einer unanchored Matching-adjustierten indirekten Analyse (MAIC) verglichen. Untersucht wurde das Erreichen einer nicht nachweisbaren minimalen Resterkrankung (uMRD) drei Monate nach Therapieende (EOT+3) sowie das progressionsfreie Überleben (PFS) [6]. Die Ergebnisse wurden bei der diesjährigen Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) in Mailand vorgestellt. MAIC: Indirekter Vergleich individueller Patientendaten Die Analyse basiert auf individuellen Patientendaten (IPD) aus den I+V-Studien GLOW und CAPTIVATE (s.u.: Kurz zusammengefasst – die Studien GLOW und CAPTIVATE ), die mit den publizierten aggregierten Intention-to-treat-(ITT)-Daten des A+V-Arms der AMPLIFY-Studie (n = 291; medianes Follow-up 40,8 Monate) verglichen wurden [6]. uMRD war definiert als &lt; 1 CLL-Zelle pro 10.000 normale Zellen (&lt; 10-4), bestimmt im peripheren Blut und im Knochenmark mittels Durchflusszytometrie. Patient:innen, die nicht den AMPLIFY-Einschlusskriterien entsprachen (z. B. 17p-Deletion/TP53-Mutation, Cumulative Illness Rating Scale [CIRS]-Score &gt; 6, Kreatinin-Clearance &lt; 50 ml/min), wurden aus den gepoolten I+V-Daten ausgeschlossen. Die verbliebenen Patient:innen wurden neu gewichtet, sodass ihre Ausgangscharakteristika denen der A+V-Patient:innen in AMPLIFY entsprachen [6]. Ergebnisse der MAIC-Analyse Von den 265 Patient:innen in der gepoolten I+V-Kohorte (mediane Nachbeobachtungszeit 55,7 Monate) erfüllten 156 die AMPLIFY-Einschlusskriterien. Nach Abgleich der Ausgangscharakteristika betrug die effektive Stichprobengröße (ESS) 101; unter zusätzlicher Berücksichtigung des Eastern Cooperative Group for Oncology (ECOG) -Performance-Status lag sie bei 62 [6]. Die Ergebnisse dieser hypothesengenerierenden MAIC-Analyse waren für die uMRD bei EOT+3 für die I+V-Behandelten gegenüber den Patientinnen und Patienten unter A+V folgendermaßen: Die Wahrscheinlichkeit von uMRD (Relative Risk, RR) war unter I+V höher sowohl im PB (RR 1,88; 95%-KI: 1,47–2,41, p &lt; 0,0001) als auch im BM (RR 2,35; 95%-KI: 1,78–3,12, p &lt; 0,0001). In der MAIC-Hauptanalyse zeigten sich Hinweise auf ein vermindertes PFS-Risiko für I+V vs. A+V um 47% (HR: 0,53; 95%-KI: 0,33–0,85; p = 0,0085, Abb. 1). Die Ergebnisse blieben auch unter Einschluss der ECOG-PS-Kriterien (n = 62) konsistent [6].

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Zeitlich begrenzte Erstlinientherapie bei CLL: Welche Behandlung wählen?

Die Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), als eine der häufigsten Leukämie-Erkrankungen, stellt für betroffene Menschen eine große Herausforderung dar und wirft viele Fragen zu Krankheitsverlauf und Zukunftsgestaltung auf. Trotz der Schwere der Erkrankung sind die Fortschritte in der Therapie bedeutend. Die folgenden Patientengeschichten zeigen, wie individuell der Umgang mit der Erkrankung verläuft und wie aktuelle Therapien Hoffnung schenken und neue Perspektiven eröffnen können. 72-jähriger CLL-Patient geht nach Therapieende mit I+V wieder auf Reisen Der 72 Jahre alte Patient erhielt im Frühjahr 2023 die Diagnose chronische lymphatische Leukämie (CLL). Zu diesem Zeitpunkt wies er ein Binet-Stadium B mit zervikaler, axillärer, inguinaler Lymphadenopathie auf, sein Allgemeinzustand entsprach einem ECOG Performance Status von 0. Es lag eine signifikante B-Symptomatik mit Nachtschweiß vor. Blutbefunde und eine molekularbiologische Diagnostik ergaben einen Hämoglobin-Wert von 13,2 g/dl, die Leukozytenzahl betrug 14.000/µl zudem lag ein mutierter IgHV-Status ohne TP53-Mutation (TP53Mut) vor. Der Patient litt unter relevanten Begleiterkrankungen wie einer arteriellen Hypertonie, einem leichten Diabetes Typ 2 (nicht insulinpflichtig), Hyperthyreose und einer leichten Gicht. Direkt nach Diagnosestellung wurde der 72-Jährige von seinem Arzt auf eine zeitlich begrenzte Erstlinientherapie mit Ibrutinib (Imbruvica®) + Venetoclax (I+V) eingestellt. Entscheidend für die Therapiewahl waren dabei unter anderem die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten von I+V aus klinischen Studien und die Chance auf ein möglichst normales Leben für den Patienten. In der CAPTIVATE[*]-Studie zeigte I+V bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68,9 Monaten (Bereich 0,8–83,9), trotz Einschluss von Betroffenen mit del17p/TP53-Mutation, eine 5,5-Jahres-Rate für das Gesamtüberleben (OS) von 96 % (95%-Konfidenzintervall [KI]: 91–98) sowie eine Rate für das progressionsfreie Überleben (PFS) von 60 % (95%-KI: 51–68) [1]. Insgesamt waren nach über 5,5 Jahren 69 % (95%-KI 61–76) der Studienteilnehmenden ohne Folgetherapie [1]. In einer gepoolten Analyse [#] zeigte sich zusätzlich unter I+V eine Lebenserwartung die vergleichbar ist mit der der altersadjustierten europäischen Allgemeinbevölkerung [2]. Mehr zu aktuellen Daten der CAPTIVATE-Studie Ein schnelles Ansprechen auf die Therapie konnte bei dem 72-jährigen Patienten eine zeitige Linderung der akuten Krankheitssymptome ermöglichen. Zudem gab die zeitlich begrenzte Therapie dem Patienten eine positive Perspektive und die Aussicht auf weitere Reisen mit seiner Frau. 59-jähriger Patient: zeitnah nach Therapiebeginn ohne Einschränkungen

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Hinter jeder Diagnose steckt ein Mensch

Eine Erstlinienbehandlung des Mantelzell-Lymphoms (MCL) ohne die Belastung einer autologen Stammzelltransplantation (ASZT)? Mit der Zulassung eines oralen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors in Kombination mit Chemoimmuntherapie (CIT) ist dies bei zuvor unbehandelten Erwachsenen mit MCL-Erkrankung, die für eine ASZT in Frage kommen würden, nun möglich [1]. Und das bei einem verbesserten versagensfreien Überleben (FFS) und längerem Gesamtüberleben im Vergleich zur Behandlung mit ASZT + CIT [2]. Das Mantelzell-Lymphom (MCL) zählt zur Gruppe der hochmalignen Non-Hodgkin-Lymphome. In Deutschland erhalten jährlich etwa 1.000 Menschen die Diagnose MCL [3], wobei das mittlere Erkrankungsalter bei 65 Jahren liegt [4]. Insgesamt sind Männer etwa dreimal so häufig betroffen wie Frauen [4]. Meist liegt zum Zeitpunkt der Diagnose bereits ein fortgeschrittenes Erkrankungsstadium vor. Auch zeigt das MCL bei einem Großteil der Betroffenen einen aggressiven Verlauf und schreitet in etwa 80 % der Fälle schnell voran [3]. Daher besteht in dieser Indikation ein hoher medizinischer Bedarf an hochwirksamen Therapien [3, 4]. Risikofaktoren und Symptome Die genauen Ursachen für die Entstehung des MCL sind bis heute nicht eindeutig geklärt. Bei etwa 85 % der Betroffenen zeigen die Tumorzellen eine genetische Veränderung. Diese scheinen für die Entstehung und den Verlauf entscheidend zu sein. Es sind keine Zusammenhänge mit Infektionen oder einer vererbten Veranlagung bekannt [3]. Bei der MCL-Erkrankung können u. a. folgende Symptome auftreten [3, 4]: Tastbare und sichtbare Vergrößerungen der Lymphknoten Vergrößerung von Milz und Leber Nachtschweiß Gewichtsverlust Fieber Infektanfälligkeit Abgeschlagenheit Blutungsneigung Stadieneinteilung und Risikoklassifikation Die Einteilung in die Erkrankungsstadien I bis IV erfolgt anhand der Ann-Arbor/Lugano-Klassifikation. Tabelle: Stadien nach Ann-Arbor/Lugano-Klassifikation, mod nach [4]

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Paradigmenwechsel in der Erstlinienbehandlung des Mantelzell-Lymphoms

Beim Kongress der European Hematology Association (EHA) 2025 in Mailand wurden 5,5-Jahres-Follow Up-Daten aus der CAPTIVATE-Studie sowie erste Real-World-Ergebnisse zur zeitlich befristeten Kombinationstherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) vorgestellt – mit anhaltender Wirksamkeit und guter Verträglichkeit sowohl in der kontrollierten Studienumgebung als auch unter Alltagsbedingungen [1, 2]. In der internationalen, multizentrischen Phase-II-Studie CAPTIVATE wurden Patient:innen bis 70 Jahre mit zuvor unbehandelter CLL eingeschlossen. Sie erhielten eine zeitlich begrenzte Therapie mit Ibrutinib (Imbruvica®) und Venetoclax (I+V; n = 159) bestehend aus 3 Zyklen Ibrutinib Einleitungstherapie gefolgt von 12 Zyklen I+V [3]. Primärer Endpunkt war die Rate vollständiger Remissionen (CR/CRi) bei Teilnehmenden ohne Nachweis der Hochrisikoaberration del(17p), bewertet nach den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL). Weitere erfasste Endpunkte waren unter anderem das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS), die Zeit bis zu einer nötigen Folgetherapie (TTNT) sowie das Sicherheitsprofil [3]. Hohe Langezeit-Überlebensrate – auch bei Hochrisikogenetik Nach im Median 68,9 Monaten zeigte sich in der Gesamtpopulation der FD-Kohorte – trotz Einschluss von Hochrisikopatient:innen mit del(17p)- und/oder TP53-Mutation – eine 5,5-Jahres-Überlebensrate von 96 % (95-%-KI 91-98) und eine PFS-Rate von 60 % (95-%-KI 51-68) [1]. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse nach über 5,5 Jahren benötigten 69 % der Patient:innen (95-%-KI 61-76) keine Folgetherapie [1]. Keine Hinweise auf resistenzassoziierte Mutationen Bei 64 Patient:innen der Gesamtpopulation kam es nach Therapieende zu einem Progress, für 53 lagen molekulargenetische Daten vor: Resistenzassoziierte Mutationen in BTK oder PLCG2 wurden nicht nachgewiesen, lediglich bei zwei Patient:innen wurde bei fortschreitender Erkrankung eine subklonale BCL2-Mutation mit unklarer Bedeutung festgestellt [1]. Bei 25 der 64 von Progress betroffenen Patient:innen wurde eine erneute Behandlung mit Ibrutinib als Monotherapie begonnen. Im Rahmen der Nachbeobachtung über eine mediane Dauer von 28,4 Monaten zeigte sich eine ORR von 76 %. Ab dem Zeitpunkt des Retreatment betrugen die geschätzten 2-Jahres-Raten für das PFS 91 % und für das OS 96 % [1]. Erste Daten aus der klinischen Praxis vorgestellt

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Kann eine Erstlinientherapie die Lebenserwartung bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) an das Niveau der Allgemeinbevölkerung heranführen? Eine aktuelle Analyse deutet darauf hin: Mit einer zeitlich begrenzten Kombinationstherapie ließen sich Überlebensraten erzielen, die dem altersentsprechenden Referenzwert nahekommen. Moderne Behandlungsansätze eröffnen auch im Hinblick auf das Gesamtüberleben (OS) neue Perspektiven für Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Die Daten einer gepoolten Analyse der Studien CAPTIVATE [a] und GLOW [b] wurden mit denen der altersentsprechenden europäischen Allgemeinbevölkerung verglichen: Unter der zeitlich begrenzten Kombinationstherapie mit Ibrutinib (Imbruvica®) und Venetoclax (I+V) können CLL-Patient:innen eine Lebenserwartung erreichen, die jener Gleichaltriger in der europäischen Allgemeinbevölkerung entspricht [1]. Verglichen wurde die Überlebensrate von 265 Patient:innen, die im Rahmen dieser Studien eine I+V-Erstlinientherapie erhielten, mit einer simulierten, altersadaptierten Vergleichsgruppe aus der europäischen Allgemeinbevölkerung. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 55,7 Monate [1]. Das mediane Alter der Studienteilnehmer:innen lag bei 65 Jahren, gut die Hälfte (50,9 %) war ≥ 65 Jahre alt. Insgesamt 58,9 % der Patient:innen wiesen einen unmutierten IgHV-Status (uIgHV) auf – also eine Veränderung im variablen Bereich der schweren Immunglobulin-Kette, die bei CLL mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert ist. Bei 37,0 % lag ein mutierter IgHV-Status (mIgHV) vor [1]. Ältere und jüngere Patient:innen mit ähnlich hohen OS-Raten Im Gesamtkollektiv ergab sich eine Hazard Ratio (HR) von 0,999 (95-%-KI 0,567–1,761; p = 0,998), was auf ein nahezu identisches Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zur Referenzgruppe hinweist. Auch in den Altersuntergruppen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede: Für Patient:innen ab 65 Jahren lag die HR bei 0,828 (95-%-KI 0,422-1,623; p = 0,582), bei Patient:innen unter 65 Jahren bei 1,636 (95-%-KI 0,549-4,875; p = 0,377) [1]. Bei Patient:innen im Alter von 65 Jahren und älter betrugen die geschätzten OS-Raten unter I+V 92 % nach 36 Monaten, 90 % nach 48 Monaten und 88 % nach 60 Monaten. Diese stabilen Langzeitwerte verdeutlichen, dass auch ältere CLL-Patient:innen von der zeitlich begrenzten Kombinationstherapie langfristig profitieren können [1] (Abb. 1). Auch bei Patient:innen unter 65 Jahren zeigte sich ein hohes Maß an Langzeitüberleben: Die geschätzten OS-Raten unter I+V lagen bei 97 % nach 36 Monaten, 96 % nach 48 Monaten und 93 % nach 60 Monaten. Damit unterstreichen die Ergebnisse den Nutzen der Kombinationstherapie mit I+V in beiden Altersgruppen [1]. Stabile Überlebensdaten auch bei ungünstigem IgHV-Status Auch bei separater Betrachtung nach IgHV-Status zeigte sich eine weitgehende Übereinstimmung mit der europäischen altersadjustierten Referenzpopulation: Bei CLL-Patient:innen mit uIgHV ergab sich eine HR von 1,182 (95-%-KI 0,594–2,351; p = 0,633). Die geschätzten OS-Raten lagen bei 92 % nach 36 und 48 Monaten sowie 88 % nach 60 Monaten [1].

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CLL-Kombinationstherapie zeigt Langzeitüberleben ähnlich der altersgleichen europäischen Allgemeinbevölkerung

Eine lange Time to Next Treatment (TTNT) ist bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ein bedeutender Therapiegewinn – sie geht mit mehr Lebensqualität und geringerer Therapielast einher. Langzeitdaten der Studien GLOW und CAPTIVATE zeigen: Die zeitlich begrenzte Kombinationstherapie ermöglicht unabhängig vom IgHV-Status eine anhaltend therapiefreie Zeit – oft über viele Jahre [1-3]. Die TTNT hat sich als relevanter Endpunkt in der CLL-Therapie etabliert. Die Kombination aus Ibrutinib (Imbruvica®) und Venetoclax (I+V) ermöglicht vielen Patient:innen mit einer zeitlich begrenzten Therapie mehrere Jahre ohne erneute Behandlung – selbst bei genetischen Hochrisikomerkmalen wie unmutiertem IgHV-Status (uIgHV) [1-3]. Die therapiefreie Zeit bedeutet für Patient:innen mehr Unabhängigkeit im Alltag, weniger psychische Belastung, eine geringere kumulative Therapielast, weniger Arzttermine und mehr Lebensqualität. Das Risiko therapieassoziierter Nebenwirkungen kann so deutlich reduziert werden. Auch Behandler:innen profitieren: Eine verlängerte TTNT schafft Spielraum für eine individuelle Therapieplanung, verringert die Zeit die für den/die Patient:in eingesetzt werden muss und ermöglicht den gezielteren Einsatz von Folgeoptionen. GLOW: lange therapiefreie Zeit im älteren Patientenkollektiv (medianes Alter 71 Jahre) nach 5,5 Jahren Weitere Informationen zur Phase-III-Studie GLOW Die internationale, offene, randomisierte Phase-III-Studie GLOW [a] untersuchte die I+V-Kombination bei älteren, nicht vorbehandelten CLL-Patient:innen. Sie erhielten entweder I+V oder eine konventionelle Therapie mit Chlorambucil und Obinutuzumab (Clb+O) [3]. Nach einer Nachbeobachtung von 67 Monaten bestätigten sich signifikante Vorteile von I+V – nicht nur beim progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberleben (OS), sondern auch beim Anteil an Patient:innen, die langfristig ohne Folgetherapie auskamen [3]. Im Gesamtkollektiv waren nach 5,5 Jahren 80,7 % [b] der Patient:innen unter I+V ohne Notwendigkeit einer weiteren Behandlung. Bemerkenswert: Auch bei Patient:innen mit unmutiertem IgHV (uIgHV) blieb der Anteil hoch (79,3 %), ebenso wie bei mutiertem IgHV (mIgHV) mit 80,3 %. Unter Clb+O waren es im Vergleich 77,1 % (mIgHV) bzw. lediglich 31,9 % (uIgHV) [3, c] (Abb. 1). Hochwirksam insbesondere bei unmutiertem IgHV Das Risiko, eine Zweitlinientherapie zu benötigen, war unter I+V deutlich geringer – mit einer Gesamtreduktion von 77 % (HR 0,226; 95 %-KI 0,127-0,403; p &lt; 0,0001) gegenüber Clb+O. Besonders ausgeprägt war der Effekt bei Patient:innen mit unmutiertem IgHV: In dieser Hochrisikogruppe betrug die Risikoreduktion sogar 83 % (HR 0,171; 95 %-KI 0,085–0,344; p &lt; 0,0001) [3]. Auch beim therapiefreien Überleben zeigte sich ein deutlicher Unterschied zugunsten von I+V: Nach 66 Monaten lag es bei 65,7 % – im Vergleich zu nur 29,8 % im Clb+O-Arm (HR 0,337; 95 %-KI 0,224–0,507; p &lt; 0,0001) [3] (Abb. 2).

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Mehr therapiefreie Zeit durch zeitlich begrenzte CLL-Erstlinientherapie

Kombinationstherapien haben sich als Standard in der Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) etabliert. Mittlerweile stehen für dieses Setting verschiedene Kombinationen zur Verfügung. Für die Wahl einer Therapie kann daher die Balance aus Wirksamkeit und Sicherheit (mit)-entscheidend sein. Wichtig: Sicherheitsdaten der Monotherapien lassen sich nicht 1:1 auf die Kombinationstherapie übertragen. Die aktuelle Onkopedia-Leitlinie empfiehlt die Kombinationstherapie aus Ibrutinib (Imbruvica®) + Venetoclax (I+V) für die Erstlinientherapie der CLL über alle Patient:innengruppen hinweg [1]. Neben den guten Wirksamkeitsdaten aus den Studien GLOW und CAPTIVATE, kann I+V mit einem bewährten Sicherheitsprofil überzeugen [2, 3]. In beiden Studien zeigten sich unter der Behandlung mit I+V keine neuen Sicherheitssignale gegenüber den Monotherapien. Während die Verträglichkeit der zeitlich begrenzten Kombinationstherapie dabei mit der der jeweiligen Einzelsubstanzen vergleichbar war, ist das Sicherheitsprofil nicht mit dem der Dauer-Monotherapien gleichzusetzen. Im Allgemeinen waren auftretende Nebenwirkungen der Kombinationstherapie gut handhabbar [2, 3]. Dies spiegelt sich auch in den hohen Therapieabschlussraten (CAPTIVATE: 92 %, GLOW: 77,4 %) und geringen Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen (CAPTIVATE: 5 %, GLOW: 10,4 %) wider [a]. Auch konnte unter der Behandlung mit I+V keine kumulative Toxizität beobachtet werden [2, 3]. Im Gegenteil: Die zeitliche Begrenzung der Therapie kann zu weniger kumulativen Nebenwirkungen führen und daher weniger belastend für Patient:innen sein. Sicherheitsdaten der CAPTIVATE-Studie Mehr zur CAPTIVATE-Studie lesen Sie hier In der CAPTIVATE-Studie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) unter I+V von Grad 3/4 Neutropenie (33 %), Hypertonie (6 %) und eine verringerte Neutrophilenzahl (5 %). Infektionen ≥ Grad 3 traten bei lediglich 8 % der Studienteilnehmenden auf, Vorhofflimmern ≥ Grad 3 bei 1 %. Schwerwiegende UE wurden bei 36 Patient:innen (23 %) berichtet und es gab nur einen Todesfall [3]. Unerwünschte Ereignisse [§] Grad 3/4 (n, %) Neutropenie 52 (33) Hypertonie 9 (6) Verringerte Neutrophilenzahl 8 (5) Infektionen 13 (8) Vorhofflimmern 2 (1) Tab. 1: Unerwünschte Ereignisse in der CAPTIVATE-Studie, mod. nach [3]; [§] UE vom Grad 3/4, die bei ≥ 5 % der Patient:innen auftraten. Gutes Sicherheitsprofil auch in der GLOW-Studie Mehr über die GLOW-Studie erfahren Sie hier

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Mono ist nicht gleich Kombi – auch beim Sicherheitsprofil der CLL-Therapie

Neueste Entwicklungen in der Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) fokussieren mehr und mehr auf zeitlich begrenzte Kombinationstherapien. Die aktuelle Onkopedia-Leitlinie empfiehlt beispielsweise eine zeitlich begrenzt verabreichte Kombinationstherapie über alle Risikogruppen hinweg – unter anderem auch bei genetischen Hochrisikomerkmalen [1]. Bei der Entscheidung für diese Therapien kommt es also auf die Wahl der richtigen therapeutischen Partner an. Die Kombination aus Ibrutinib (Imbruvica®) und Venetoclax (I+V) ist seit August 2022 in der EU zur Erstlinienbehandlung der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) bei Erwachsenen zugelassen [2]. Im Gegensatz zu Dauertherapien basiert die rein oral verabreichte Kombination von I+V auf einem zeitlich begrenzten Konzept. Die Behandlung erfolgt mit 1x täglicher Gabe für 15 Zyklen à 28 Tagen. Ziel ist eine therapiefreie Zeit nach Ende der Behandlung, was sowohl für ältere oder komorbide Patient:innen wie auch junge fitte, die mitten im Leben stehen, von Vorteil sein kann. Grundlage der Zulassung von I+V war die Phase-III-Studie GLOW, eine offene, randomisierte, multizentrische Untersuchung bei älteren CLL-Patient:innen mit multiplen Begleiterkrankungen (medianes Alter 71 Jahre, medianer CIRS 9) [3]. Die nicht vorbehandelten Teilnehmer:innen erhielten entweder eine orale Therapie mit I+V oder eine Kombination aus Chlorambucil und Obinutuzumab (Clb+O). Weitere Informationen zur Phase-III-Studie GLOW Nominelle Vorteile im Gesamtüberleben – sowohl bei Patient:innen mit mutiertem als auch unmutiertem IgHV-Status Auf der Jahrestagung der American Society of Hematology 2024 in San Diego wurden die Langzeitdaten der GLOW-Studie nach 67 Monaten Nachbeobachtung vorgestellt. Die Ergebnisse bestätigen den anhaltenden klinischen Vorteil von I+V in der Erstlinientherapie der CLL im Vergleich zu Clb+O [4]. Im Einzelnen zeigten sich signifikante Vorteile beim progressionsfreien Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und der therapiefreien Zeit (TTNT). Im Gesamtkollektiv der Studie zeigte sich unter I+V ein nomineller Vorteil im OS gegenüber Clb+O (HR 0,459; 95 %-KI 0,271– 0,776; pnominal = 0,0029) [4]. Damit ist I+V die bislang einzige zeitlich begrenzte Erstlinientherapie bei CLL, für die ein nomineller OS-Vorteil nachgewiesen wurde. Der Trend zu einem besseren OS unter I+V vs. Clb+O zeigte sich sowohl bei Patient:innen mit mutiertem (mIgHV) als auch mit unmutiertem Immunoglobulin Heavy Chain Gene (uIgHV). Dies ist insbesondere relevant, da der unmutierte IgHV-Status in der Regel mit einer schlechteren Prognose einhergeht. In der mIgHV-Gruppe lag die OS-Rate nach 67 Monaten unter I+V bei 89,8 % im Vergleich zu 61,9 % unter Clb+O. Bei Patient:innen mit uIgHV betrugen die entsprechenden Werte 76,5 % versus 59,9 % (Abb. 1) [4]. Signifikant besseres PFS mit I+V Das Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung war unter I+V signifikant reduziert – ebenfalls unabhängig vom IgHV-Status. Bei Patient:innen mit uIgHV verringerte sich das Progressionsrisiko um 72,7 % (HR 0,273; 95 %- KI 0,171–0,434; p&lt;0,0001). Bei mIgHV lag die Risikoreduktion bei 75,4 % (HR 0,246; 95 %-KI 0,097–0,619; pnominal = 0,0014) [4].

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CLL-Erstlinientherapie: Augen auf bei der Partnerwahl

Zeitlich begrenzte Kombinationstherapien werden in den aktuellen deutschen Leitlinien zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie u. a. als Erstlinientherapie über alle Patient:innengruppen hinweg empfohlen. Basis für diese Empfehlung sind unter anderem aktuelle Wirksamkeits- und Sicherheits-Daten verschiedener wissenschaftlicher Studien. Empfehlung für die Zulassung – die Phase-III-Studie GLOW Ausschlaggebend für die Zulassung der Kombinationstherapie aus Ibrutinib (Imbruvica®) + Venetoclax zur Behandlung therapienaiver erwachsener Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) war die offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie GLOW. In die Studie eingeschlossen wurden therapienaive Erwachsene mit CLL, die mindestens 65 Jahre alt waren. Eine Studienaufnahme von Teilnehmenden unter 65 Jahren war bei hoher komorbider Belastung ebenfalls möglich. Dieses Kriterium galt dann als erfüllt, wenn ein Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)-Wert von mehr als 6 und/oder eine Kreatinin-Clearance (CrCl) von weniger als 70 mL/min vorlag. Die insgesamt 211 eingeschlossenen Patient:innen wurden im Verhältnis 1:1 dem Therapiearm mit der Kombinationsbehandlung aus Ibrutinib + Venetoclax (I+V, n = 106) oder dem Kontrollarm aus Chlorambucil + Obinutuzumab (Clb+O, n = 105) zugewiesen [1]. Kriterium Ibr+Ven (n = 106) Clb+O (n = 105) Alter (Jahre) 71,0 (47-93) 71,0 (57-88) ≥ 75 Jahre 35 (33,0) 37 (35,2) Anteil Männer 59 (55,7) 63 (60,0) ECOG PS 1–2 71 (67,0) 66 (62,9) CIRS 9 (1-20) 8 (0-22) &gt; 6 [a] 74 (69,8) 61 (58,1) CrCl (mL/min) [b] 66,5 (34,0-168,1) 63,2 (32,3-180,9) Rai-Stadium III–IV 55 (57,3) 53 (52,5) Binet-Stadium (nur CLL) 96 101 A 7 (7,3) 8 (7,9) B 46 (47,9) 53 (52,5) C 43 (44,8) 40 (39,6) Ann-Arbor-Stadium (nur SLL) 10 4 IV 10 (100) 4 (100) Bulky Disease (≥ 5 cm) 41 (39,0) 38 (36,2) erhöhte LDH [a] 25 (33,0) 51 (48,6) IgHV-Status [c] mutiert 27 (25,5) 27 (25,7) unmutiert 55 (51,9) 54 (51,4) unbekannt 24 (22,6) 24 (22,9) Del(11q) 20 (18,9) 18 (17,1) TP53-Mutation 7 (6,6) 2 (1,9) Tabelle 1: Baseline-Merkmale der beiden Kohorten der Phase-III-Studie GLOW, stratifiziert nach Therapiearm, modifiziert nach [1]. [a] bedeutet &gt; 10% numerische Differenz zwischen den Gruppen; [b] Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung; [c] Der IGHV-Status der Basisproben wurde seit der Primäranalyse aktualisiert, basierend auf einer nachträglichen Neuklassifizierung mit clonoSEO (adaptive Biotechnologie, Seattle, WA). Mit einem medianen Alter von 71 Jahren (Bereich: 47-93) in beiden Therapiearmen und einem CIRS-Score von 9 (I+V; Bereich:1–20) bzw. 8 (Clb+O; Bereich: 0-22) repräsentierte die Studienpopulation ein im Schnitt älteres und in hohem Maß komorbides Patient:innenklientel. Der Anteil der CLL-Erkrankten mit unmutiertem IgHV-Status (variable Segmente der Immunglobulin-Schwerketten-Gene) war in beiden Gruppen ähnlich (I+V: 51,9 %; CLb+O: 51,4 %) [1]. Del(17p) oder eine Mutation im TP53-Gen stellten wesentliche Ausschlusskriterien dar. Auch durfte der Eastern Cooperative Oncology Group-Performance-Status (ECOG-PS) der Teilnehmenden nicht höher als 2 sein. Insgesamt wiesen 67 % der Teilnehmenden im I+V-Arm einen ECOG-PS von 1 oder 2 auf (Clb+O-Gruppe: 62,9 %) [1].

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Erstlinientherapie in der CLL – wie steht es mit der Evidenz?

In der aktuellen Onkopedia-Leitlinie von September 2024 zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wird der zeitlich begrenzten Kombinationstherapie eine zentrale Stellung in der Erstlinienbehandlung der CLL eingeräumt. Doch welche Kombinationstherapie ist für welche:n Patient:in geeignet? Die Kombination von Ibrutinib (Imbruvica®) mit Venetoclax (I+V) ist zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patient:innen mit CLL zugelassen. Das zeitlich begrenzte Regime wird über 15 Zyklen à 28 Tagen 1 x täglich, rein oral verabreicht [1]. Grundlage der Zulassung war insbesondere die randomisierte Phase-III-Studie GLOW, die bei therapienaiven, älteren und komorbiden CLL-Patient:innen (medianes Alter 71 Jahre, medianer CIRS 9) ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) und ein verbessertes Gesamtüberleben (OS) gegenüber Chlorambucil + Obintuzumab (Clb+O) zeigte [2]. Ergänzend bekräftigt die Studie CAPTIVATE bei jüngeren, fitten CLL-Patient:innen (medianes Alter 60 Jahre) und solchen mit hoher CLL-Hochrisikogenetik die Wirksamkeit der zeitlich begrenzten Therapie mit I+V [3]. I+V – Einsatz unabhängig vom Hochrisiko-Status Die Empfehlung der Onkopedia-Leitlinie für die Erstlinienbehandlung der CLL bei therapiepflichtigen Patient:innen orientiert sich am molekularen und zytogenetischen Status der Patient:innen als auch an möglichen therapielimitierenden Komorbiditäten, beispielsweise kardialen oder renalen Erkrankungen sowie der Begleitmedikation [4]. P53-Aberrationen wie eine 17p13 Deletion (del17p13) oder TP53-Mutation (TP53mut) sowie ein komplexer Karyotyp oder ein unmutierter Status der variablen Segmente der Immunglobulinschwerketten-Gene (uIgHV) werden als genetische Risikofaktoren angesehen und sind im Rahmen einer CLL-Therapie prognostisch relevant. Die Onkopedia-Leitlinie teilt dementsprechend ihre Behandlungsempfehlungen in Subgruppen mit und ohne diese Risikofaktoren ein [4]. I+V wird dabei über alle Subgruppen hinweg empfohlen - unabhängig vom IgHV- und Hochrisiko-Status. Für die Gruppe der CLL-Erkrankten ohne Hochrisikogenetik (also keine del(17p13)/TP53mut, kein komplexer Karyotyp), die einen uIgHV-Status aufweisen, empfiehlt die Onkopedia-Leitlinie Ibrutinib (Imbruvica®) + Venetoclax (I+V) gleichrangig zu Venetoclax + Obinutuzumab (V+O) oder einer kontinuierlichen Therapie mit einem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) ± Obinutuzumab [4]. Weiter stellt Ibrutinib (Imbruvica®) + Venetoclax (I+V) laut Leitlinie für Patient:innen dieser Gruppe mit mutiertem IGHV-Status, ebenfalls eine primär empfohlene Therapieoption dar [4]. Auch in der Gruppe der Patient:innen mit Hochrisikogenetik wird I+V als zeitlich begrenzte Therapieoption als Erstlinientherapie empfohlen (Abb. 1) [4]. Fazit Durch die 1x tägliche, rein orale und zeitlich befristete Gabe stellt I+V ein gut anwendbares Therapieregime dar [1]. Aktuelle Leitlinien empfehlen die Kombinationstherapie in der Erstlinienbehandlung der CLL über alle Risiko- und IgHV-Subgruppen hinweg [4, 5]. Die Empfehlungen beruhen auf den überzeugenden Daten der Studien GLOW und CAPTIVATE [2, 3]. Literatur

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Leitlinien in der CLL: zeitlich begrenzte Kombinationstherapien über alle Subgruppen empfohlen

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) zählt zur Gruppe der Lymphome und ist die häufigste Blutkrebs-Art bei Erwachsenen in Europa [1]. In den vergangenen Jahren hat sich die Therapie der Erkrankung stark gewandelt: von Chemoimmuntherapien hin zu einer zielgerichteten Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren und zeitlich begrenzten Therapieregimen. Dadurch konnte nicht nur die Prognose, sondern auch die Lebensqualität der Betroffenen teilweise deutlich verbessert werden [2]. Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine maligne Erkrankung des lymphatischen Organsystems, bei der sich funktionsunfähige B-Lymphozyten ungebremst vermehren. Diese lagern sich häufig in Knochenmark, Lymphknoten, Milz und Leber an, sind aber meistens vor allem im Blut nachweisbar. Sie können gesunde Zellen im Knochenmark verdrängen und somit die Blutbildung stören [1, 3]. In Deutschland erkranken jährlich etwa 6.000 Menschen neu an CLL. Männer sind dabei fast doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt bei 70 Jahren, vor dem 45. Lebensjahr tritt die Erkrankung nur selten auf [1, 4]. Risikofaktoren und Symptome Die Ursachen und der Pathomechanismus der CLL sind heute noch weitgehend unbekannt. Mögliche Risikofaktoren sind genetische Veränderungen durch organische Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, oder eine familiäre Veranlagung. Obwohl die CLL generell nicht zu den Erbkrankheiten gezählt wird, haben Verwandte ersten Grades von CLL-Erkrankten ein bis zu 8,5-fach erhöhtes Risiko, später selbst daran zu erkranken [4]. Da Betroffene zu Beginn der Erkrankung häufig beschwerdefrei sind, erfolgt die Diagnose oft durch Zufall bei Standarduntersuchungen wie beispielsweise Routine-Blutbildkontrollen, bei der eine erhöhte Anzahl an B-Lymphozyten auffällt [1, 4]. Folgende Symptome können auf eine CLL hindeuten [3, 4, 5]: Blutungs- und Infektionsneigung Müdigkeit und Abgeschlagenheit Vergrößerte Lymphknoten Leber- und Milzvergrößerung Nachtschweiß Ungewollter Gewichtsverlust Fieber mit unklarer Ursache Stadieneinteilung der CLL Die Klassifikation der CLL erfolgt in Europa meist nach Binet – einer nach dem französischen Arzt Jacques-Louis Binet benannten Einteilung. Damit die Einteilung in die Binet-Stadien A, B oder C erfolgen kann, werden bestimmte Informationen benötigt: spezielle Blutwerte (Hämoglobinkonzentration und Thrombozytenzahl) sowie die Anzahl der betroffenen Regionen (Lymphknoten, Leber und Milz).

Progress nach zeitlich begrenzter CLL-Erstlinientherapie? Ist eine wirksame Folgetherapie möglich?

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