Frühe symptomatische Alzheimer-Krankheit: Zielgerichtete Entfernung der Amyloid-Plaques

Neue Ansätze in der Therapie der Alzheimer-Krankheit fokussieren sich auf die Entfernung von Amyloid-Plaques und greifen gezielt in die Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit ein. Mehr zu dem neuen kausalen Ansatz und dessen Wirksamkeit, erfahren Sie im Beitrag.

Bei der Alzheimer-Krankheit spielen die beiden Proteine β-Amyloid und Tau eine zentrale Rolle. Die Akkumulation von β-Amyloid in Form von Amyloid-Plaques im Gehirn stellt die erste pathophysiologische Veränderung dar [4-10]. In den Plaques ist das spezifische Epitop N3pE lokalisiert, an welches der neue Antikörper Kisunla® (Donanemab) [a] bindet. Somit kann Kisunla® zielgerichtet Amyloid-Plaques mittels Phagozytose durch Mikroglia-Immunzellen entfernen [b] und stellt eine kausale [1, 11] Therapie der frühen symptomatischen Alzheimer-Krankheit dar [a, 1].

Die zulassungsrelevante Studie TRAILBLAZER-ALZ 2 bestätigte die Wirksamkeit von Kisunla®. In der indizierten Population [a] erreichten 33 % der mit Kisunla® Behandelten nach 6 Monaten, 70 % nach 12 Monaten und 81 % nach 18 Monaten eine Entfernung ihrer Amyloid-Plaques (Abb. 1). Eine Amyloid-Plaques-Entfernung war im Studienprotokoll gleichgesetzt mit der Unterschreitung eines Schwellenwerts (< 24,1 Centiloide), der im Amyloid-PET-Scan einer visuellen Negativität entspricht. Somit waren die Amyloid-Plaques nach 12 Monaten bei mehr als zwei von drei Patientinnen und Patienten der indizierten Gesamtpopulation [a] entfernt [b, 2, 3].

Kisunla® ist die einzige in Europa zugelassene Anti-Amyloid-Therapie, für die ein Therapieende nach Plaques-Entfernung oder nach spätestens 18 Monaten empfohlen wird [1].

Keine wesentliche Neubildung von Amyloid-Plaques ein Jahr nach Therapieende

Auch ein Jahr nach Beendigung der Therapie mit Kisunla® wurde keine wesentliche Plaques-Neubildung beobachtet [1, 3]. Bei Patientinnen und Patienten mit entfernten Amyloid-Plaques [a] zeigte sich während der behandlungsfreien Periode eine mediane Amyloid-Plaques-Reakkumulationsrate von 2,8 Centiloiden pro Jahr [1, 3].

Die FDA hat die Verringerung der ß-Amyloid-Last im Gehirn (gemessen mittels Positronen-Emissions-Tomografie) als wichtigen Surrogat-Endpunkt für die Wirksamkeit von Anti-Amyloid-Therapien anerkannt. Dieser Endpunkt, der laut FDA „mit hinreichender Wahrscheinlichkeit einen klinischen Nutzen vorhersagt“, ist in den USA die Grundlage für die beschleunigte Zulassung von monoklonalen Antikörpern gegen aggregierte ß-Amyloid-Formen [12].

ARIA als typische Nebenwirkung Amyloid-gerichteter Therapien

Die zerebralen Amyloid-Ablagerungen betreffen bei der Alzheimer-Krankheit nicht nur das Hirnparenchym, sondern auch die Gefäßwände. Nach Beginn einer Anti-Amyloid-Therapie kann es zu einer Mobilisierung von Amyloid aus der Gefäßwand kommen. Entsprechend vorgeschädigte Gefäße können dadurch durchlässiger werden, wodurch es zum Austritt von Blutbestandteilen oder proteinhaltiger Flüssigkeit ins Hirngewebe kommen kann. Diese Leckagen zeigen sich in der zerebralen MRT-Bildgebung als Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (Amyloid-Related Imaging Abnormalities – ARIA). Je nach Extravasat unterscheidet man zwischen ARIA mit Ödemen (ARIA-E) und ARIA mit Hämosiderinablagerungen (ARIA-H) (Abb. 2) [1, 3, 15-17].

Auch unter Kisunla® kam es in der TRAILBLAZER-ALZ 2 Studie bei den Patientinnen und Patienten der indizierten Population [a] bei einem Drittel (33 % vs. 13,5 % unter Placebo) zu ARIA. In der Regel waren ARIA asymptomatisch. Symptomatische ARIA-E traten bei 5,6 % der mit Kisunla® Behandelten auf [d, 2]. In der Regel klangen sie nach ca. 8 Wochen vollständig ab [d, 2]. Symptomatische ARIA-H traten bei 1,1 % der Patientinnen und Patienten auf, meistens gemeinsam mit ARIA-E. Intrazerebrale Hämorrhagien > 1 cm Durchmesser ereigneten sich bei 0,4 % der Kisunla®- vs. 0,3 % der Placebo-Patientinnen und -Patienten [d, 2]. Die meisten ARIA-Ereignisse traten innerhalb der ersten 24 Behandlungswochen auf, die meisten schweren ARIA-Ereignisse innerhalb der ersten 12 Wochen [d, 2].

Schwerwiegende ARIA-Ereignisse traten unter Kisunla® bei 1,4 % und fatale Ereignisse bei 0,4 % der Behandelten in der indizierten Population [d] auf [1].

ARIA kann signifikant reduziert werden durch optimiertes Dosierschema

In der Phase-IIIb-Studie TRAILBLAZER-ALZ 6 wurde ein schrittweises Dosierungsschema vs. der Dosierung in TRAILBLAZER-ALZ 2 verglichen. Dabei wurde initial mit einer Kisunla®-Dosis von 350 mg infundiert, bevor im Abstand von 4 Wochen eine schrittweise Erhöhung auf 700 mg, 1.050 mg bis zur Erhaltungsdosis von 1.400 mg ab der 4. Infusion erfolgte. Primärer Endpunkt der TRAILBLAZER-ALZ 6 war der Anteil der Teilnehmerinnen und Teilnehmer mit einem Auftreten von ARIA-E in Woche 24. Durch diese schrittweise Aufdosierung konnte das relative Risiko für ein ARIA-E-Ereignis um 41 % [f] gegenüber dem Dosierungsschema von TRAILBLAZER-ALZ 2 gesenkt werden, bei vergleichbarer Amyloid-Plaque-Entfernung [14].

Was dient der Früherkennung und Vorbeugung von ARIA?

Um ARIA frühzeitig zu erkennen, gelten für alle Amyloid-Targeting-Therapien (ATTs) klare Empfehlungen zum MRT-Monitoring, die für das erste halbe Jahr nach Therapiebeginn hinsichtlich Anzahl, Abständen und Umfang vergleichbar für die beiden verfügbaren ATTs sind.

Für Kisunla® konkret sehen die Empfehlungen wie folgt aus:

• Kisunla® darf nur bei Patientinnen und Patienten angewendet werden, für die es angezeigt ist [a, 1].

• Das in Europa zugelassene schrittweise Dosierungsschema und die maximale Therapiedauer von Kisunla® muss beachtet werden [1].

• MRT-Untersuchungen müssen vor jeder der ersten vier und vor der siebten Infusion erfolgen (Abb. 3) [1].

Sollten ARIA auftreten, hängt das weitere Vorgehen vom Schweregrad ab und davon, ob diese symptomatisch oder asymptomatisch verlaufen. Abb. 4 zeigt auf, welche Maßnahmen beim Auftreten von ARIA im spezifischen Fall zu treffen sind [1].

Fazit

Mit Kisunla® steht eine kausale [1, 11] Therapie zur Verfügung. Der Antikörper greift gezielt in die Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit ein und kann Amyloid-Plaques wirksam und schnell entfernen [a]. Kisunla® ist die einzige Anti-Amyloid-Therapie, die nach Plaques-Entfernung oder nach spätestens 18 Monaten zu beenden ist [a, 1].


[a] Donanemab ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit einer klinischen Diagnose einer leichten kognitiven Störung und leichter Demenz infolge der Alzheimer-Krankheit (frühe symptomatische Alzheimer-Krankheit), die heterozygote Apolipoprotein E-ε4 (ApoE-ε4)-Träger oder ApoE-ε4-Nichtträger sind und bei denen eine Amyloid-Pathologie bestätigt wurde [1].

[b] Die Entfernung von Amyloid-Plaques (Amyloid-Negativität) ist definiert als < 24,1 Centiloide im Amyloid-PET-Scan. Die Behandlung mit Kisunla® sollte so lange fortgesetzt werden, bis die Amyloid-Plaques entfernt sind (z. B. bis zu 6 oder 12 Monate). Die maximale Behandlungsdauer beträgt 18 Monate und sollte nicht überschritten werden, auch wenn die Plaques-Entfernung nicht bestätigt wird [1].

[c] Für die indizierte Gesamtpopulation zeigte sich auf der Integrated Alzheimer Disease Rating Scale (iADRS) eine Verlangsamung von 20 % unter Kisunla® vs. Placebo. In der indizierten Population mit niedriger bis mittlerer Tau-Last betrug die Verlangsamung im iADRS 34 % unter Kisunla® vs. Placebo [2].

[d] Die hier dargestellten Daten beziehen sich auf die indizierte Population [a], die heterozygote ApoE-ε4-Träger und ApoE-ε4-Nichtträger umfasst.

[e] Zu den Symptomen von ARIA können Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Übelkeit, Erbrechen, Gang-/Standunsicherheit, Schwindelgefühl, Tremor, Sehstörungen, Sprachstörungen, Verschlechterung der kognitiven Funktion, Bewusstseinsveränderungen und Krampfanfälle gehören [1].

[f] Die Aussage bezieht sich auf die Gesamtpopulation der TRAILBLAZER-ALZ 6 Studie inkl. homozygoter ApoE-ε4-Trägerinnen und Trägern, in der die von der EMA zugelassene Dosierung 350 mg für die erste Dosis, 700 mg für die zweite Dosis und 1.050 mg für die dritte Dosis, gefolgt von 1.400 mg alle 4 Wochen, untersucht wurde [1, 3].


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Quellen:

1. Aktuelle Fachinformation Kisunla®

2. Lilly data on file für die indizierte Population basierend auf der TRAILBLAZER-ALZ 2 Studie.

3. Sims JR et al. Kisunla® in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA 2023; 330(6): 512–527.

4. Aisen PS et al.: On the path to 2025: understanding the Alzheimer’s disease continuum. Alzheimers Res Ther 2017; 9(1): 60.

5. Mattsson-Carlgren N et al.: Aβ deposition is associated with increases in soluble and phosphorylated tau that precede a positive Tau PET in Alzheimer’s disease. Sci Adv 2020; 6(16): eaaz2387.

6. Porsteinsson AP et al.: Diagnosis of early Alzheimer’s disease: clinical practice in 2021. J Prev Alzheimers Dis. 2021; 8(3): 371–386.

7. McDade E et al.: The pathway to secondary prevention of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y) 2020; 6(1): e12069.

8. Chen GF et al.: Amyloid beta: structure, biology and structure-based therapeutic development. Acta Pharmacol Sin 2017; 38(9): 1205–1235.

9. Jack CR Jr et al.: Tracking pathophysiological processes in Alzheimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol 2013; 12(2): 207–216.

10. Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Mol Med 2016; 8(6): 595–608.

11. Jessen F et al.: Progress in the Treatment of Alzheimer's Disease Is Needed - Position Statement of European Alzheimer's Disease Consortium (EADC) Investigators. J Prev Alzheimers Dis 2024; 11(5): 1212–1218.

12. Early Alzheimer’s Disease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) March 2024 Clinical/Medical Revision 2.

13. Wessels AM et al.: Meaningful Clinical Changes in Alzheimer Disease Measured With the iADRS and Illustrated Using the Donanemab TRAILBLAZER-ALZ Study Findings. Neurol Clin Pract 2023; 13(2): e200127.

14. Wang H et al.: The effect of modified donanemab titration on amyloid-related imaging abnormalities with edema/effusions and amyloid reduction: 18-month results from TRAILBLAZER-ALZ 6. J Prev Alzheimers Dis 2025: 100266. [Epub ahead of print]

15. Hampel H et al.: Amyloid-related imaging abnormalities (ARIA): radiological, biological and clinical characteristics. Brain 2023; 146(11): 4414–4424.

16. Urbach H et al.: Imaging of Amyloid-Related Imaging Abnormalities (ARIA). Rofo 2024; 196(4): 363–369.

17. Agarwal A et al.: Amyloid-related Imaging Abnormalities in Alzheimer Disease Treated with Anti-Amyloid-β Therapy. Radiographics 2023; 43(9): e230009.

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