Adipositas-Gen verlangsamt den Energiestoffwechsel

Cambridge – Britische Forscher haben Gendefekte entdeckt, die den Appetit steigern und den Grundenergieumsatz senken. Die Mutationen sind zwar nur für einen geringen Anteil der Adipositas beim Menschen verantwortlich. Die Studie in Cell (2012; 10.1016/j.cell.2013.09.058) liefert aber Ansatzpunkte zur Entwicklung neuer Diätmedikamente und bringt ein wenig Licht in den Wirkungsmechanismus eines bewährten Diabetesmittels.

Die Mutationen befinden sich im Gen KSR2 (Kinase Suppressor of Ras 2), das frühere Studien bereits mit einer Adipositas bei Mäusen in Verbindung gebracht hatten. Das Team um Sadaf Farooqi von der Universität von Cambridge in England kann jetzt zeigen, dass der Gendefekt auch beim Menschen auftritt, wenn auch nur sehr selten: Von 2.101 Menschen mit einer bereits im Kindesalter einsetzenden schweren Adipositas hatten nur 2,1 Prozent ein verändertes KSR2-Gen.

Die Genträger berichteten über einen deutlich gesteigerten Appetit während ihrer Kindheit. Als Erwachsene ernährten sie sich normal, nahmen aber trotzdem weiter zu. In der indirekten Kalorimetrie stellten die Forscher eine verminderte metabolische Rate (sprich Wärmeentwicklung) fest.

Die Genträger hatten überdies eine erhöhte Insulinausschüttung bei (noch) normalen Blutzuckerwerten, was ein Hinweis auf eine Insulinresistenz ist. Dazu passte, dass alle Genträger eine Acanthosis nigricans aufwiesen. Die Hyperpigmentierung der Haut in Achselhöhle und an den Beugeseiten der Gelenke gilt als Marker für eine schwere Insulinresistenz.

Zellexperimente zeigten, dass die Mutationen in den Raf-MEK-ERK-Stoffwechselweg eingreifen. Die Folge ist eine gestörte Fettsäureoxidation und Glukoseverwertung. Interessanterweise konnten diese Effekte in den Zellen durch das orale Antidiabetikum Metformin abgemildert werden.

Eine mögliche Erklärung könnte das Zusammenwirken von KSR2 mit der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) liefern. AMPK ist in den Zellen an der Steuerung des Energiestoffwechsels beteiligt. Das Enzym wird als Ansatzpunkt für die Wirkung von Metformin diskutiert. In den Kontext passt, dass Metformin in klinischen Studien die Diättherapie bei adipösen Kindern und Jugendlichen unterstützt.

rme