Alzheimer & Co.: Oraler Wirkstoff soll Neurodegeneration stoppen

Leicester – Ein oral verfügbarer Kinase-Inhibitor, der in Hirnzellen einen natürlichen Abwehrmechanismus außer Kraft setzt, hat in einer Studie Gen-Mäuse erfolgreich vor einer Neurodegeneration bewahrt. Britische Medien feiern die Publikation in Science Translational Medicine (2013; 5: 206ra138) als Durchbruch in der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson oder Huntington. Klinische Studien dürften allerdings vorerst nicht durchgeführt werden.Im letzten Jahr hatte das

Team um Giovanna Mallucci von der University of Leicester einen bisher unbekannten Abwehrmechanismus von Hirnzellen entdeckt. Danach verfügt das endoplasmatische Retikulum aller Zellen (nicht nur im Gehirn) über einen Sensor, der nicht korrekt gefaltete (oder auch körperfremde, von Viren veranlasste) Proteine erkennt und daraufhin in einer „unfolded protein response“ (UPR) die Proteinsynthese vorübergehend herunterfährt. Möglicherweise handelt es sich dabei um einen natürlichen Abwehrmechanismus gegen Virusinfektionen, der die Zellen schützen soll.

Bei neurodegenerativen Erkrankungen kann die UPR Hirnzellen jedoch zum Verhängnis werden. Bei diesen Erkrankungen kommt es nämlich nicht nur vorübergehend wie bei einer Virusinfektion, sondern dauerhaft zur Bildung pathologischer Eiweiße. Beim Morbus Parkinson lagert sich Alpha-Synuclein-Protein (vorzugsweise in den Lewy-Körperchen) ab, beim Morbus Huntington verstopft das Huntingtin-Protein die Zelle, und beim Morbus Alzheimer kommt es zu Ablagerungen von Amyloiden und Tau-Proteinen. Laut dem von Mallucci entworfenen Konzept sterben die Zellen nicht an den Ablagerungen, sondern an der dauerhaften Blockade der Proteinproduktion, die die Hirnzelle lahm legt.

Wenn diese Hypothese stimmt, könnten neurodegenerative Erkrankungen durch die Blockade der UPR aufgehalten werden. Mallucci konnte diese Hypothese überprüfen, da der Protein-„Shutdown“ durch eine Proteinkinase PERK reguliert wird, die sich durch einen von der Firma GlaxoSmithKline (für eine andere Indikation) entwickelten Kinase-Inhibitor stoppen lässt.

Mallucci führte seine Experimente an sogenannten Prion-Mäusen durch, die aus genetischen Gründen pathologische Eiweiße im Gehirn bilden. Die Behandlung mit dem Kinase-Inhibitor GSK2606414 konnte zwar nicht verhindern, dass sich Prionen bildeten, die Tiere blieben allerdings von einer schweren Neurodegeneration verschont.

Die Therapie wirkte sowohl prophylaktisch, als auch nach Ausbruch der Erkrankung, was sie auch für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen beim Menschen interessant macht. Von einem Durchbruch zu sprechen erscheint jedoch verfrüht, da sich tierexperimentelle Ergebnisse in klinischen Studien nur selten bestätigen. Zunächst dürften weitere tierexperimentelle Studien anstehen, um die Toxizität zu prüfen. Bei den Prion-Mäusen kam es zu einer Gewichtsabnahme sowie zu milden Formen eines Diabetes mellitus.

rme