Amische: Defekt in Gerinnungs-Gen schützt vor Diabetes und vorzeitigem Tod

Chicago – Der Ausfall eines Gens für den Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ 1 ist in der Gemeinschaft der Amischen, deren Genpool infolge der religiös-kulturellen Isola­tion begrenzt ist, mit einem Schutz vor einem Typ-2-Diabetes und einer deutlichen Verlängerung der Lebenserwartung verbunden. Die in Science Advances (2017; 3: eaao1617) veröffentlichten Ergebnisse eröffnen für einen PAI-1-Inhibitor, der derzeit zur Behandlung von Thrombosen klinisch getestet wird, völlig neue Perspektiven. Für das nächste Jahr ist der Beginn einer klinischen Studie geplant.

Forscher des Hemophilia & Thrombosis Center in Indianapolis hatten 1991 bei Mitgliedern der Old Amish Order, die in der Nähe von Berne/Indiana in ländlicher Abgeschiedenheit leben, eine Mutation auf dem Gen SERPINE1 entdeckt, das die Information für den Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ 1 (PAI-1) enthält. Die Forscher interessierten sich damals nur für die Auswirkungen auf die Blutgerinnung. PAI-1 ist der wichtigste Inhibitor der Fibrinolyse, und die Frameshift-Mutation, die das Lese­raster des Gens verschob, führte dazu, dass bei einer Heterozygotie (nur eines der beiden Gene ist defekt) die Plasmaspiegel von PAI-1 um 50 Prozent fallen. Bei einer Homozygotie (beide Gene defekt) wird gar kein PAI-1 gebildet.

In der Zwischenzeit sind PAI 1 und sein Gen SERPINE1 in den Blickpunkt der Alters­forschung geraten. PAI 1 gehört zu einer Reihe von Proteinen, die die Verkürzung der Telomere, den Endkappen der Chromosomen, fördern und damit Altersvorgänge beschleunigen. Die genetische Abwesenheit oder pharmakologische Hemmung von PAI-1 verlängert bei Mäusen die Lebensdauer.

Dies hat jetzt ein Team um den Kardiologen Douglas Vaughan von der Feinberg School of Medicine in Chicago zusammen mit den Thromboseforschern aus Indianapolis bewogen, den Gesundheitszustand der Amische genauer zu untersuchen. 

Von 177 untersuchten Erwachsenen waren 43 heterozygot auf die Frameshift-Mutation, weitere 7 Mitglieder waren sogar homozygot. 

Zunächst haben die Forscher in Blutzellen die Telomerlänge gemessen. Bei den Genträgern waren die Chromosomkappen um 10 Prozent länger als bei den Amischen ohne Mutation im SERPINE1-Gen. Laut Vaughan war die Mutation für 55 Prozent der genetischen Unterschiede in der Telomer-Länge verantwortlich. Dies ließ deutliche Auswirkungen auf Alterungsvorgänge erwarten.

Die Forscher erstellten Stammbäume der Genträger. Sie konnten auf diese Weise 221 Vorfahren ermitteln, deren Geburts- und Sterbedaten bekannt waren. Die vermutlichen Mutationsträger waren durchschnittlich im Alter von 85 Jahren gestorben. Die Verwandten ohne Mutation starben im Durchschnitt mit 75 Jahren, also 10 Jahre früher.

Die Untersuchung der lebenden Genträger zeigte, dass bisher keiner an einem Typ-2-Diabetes erkrankt war, bei den Nicht-Genträgern waren es 7 Prozent. Die Genträger hatten signifikant geringere Insulinkonzentrationen im Blut. Bei weiteren Risiko­faktoren des Typ-2-Diabetes wie Körpergewicht, Blutdruck und Cholesterin gab es keine Unterschiede. 

Die Diabetesneigung hatte sich im Alter von Mitte 40 bereits negativ auf die Blut­gefäße ausgewirkt: Die Pulsamplitude (Differenz von systolischem und diastolischem Blutdruck, ein Maß für die nachlassende Elastizität der Blutgefäße) und die Intima-Media-Dicke der Halsschlagader (ein Marker für die Atherosklerose) waren bei den Genträgern vermindert. Die e’-Velocity im Doppler-Ultraschall (sie misst die Flexibilität des Herzmuskels) war dagegen etwas besser als bei den Amischen ohne Mutation. Zusammen mit der verkürzten Telomerlänge liefern die Ergebnisse eine plausible Erklärung für die Verlängerung der Lebensphase.

Den gleichen Effekt wie die Mutation könnte die medikamentöse Inhibition von PAI 1 erzielen. PAI-1-Inhibitoren wurden bereits entwickelt und einer von ihnen, TM5614, wird derzeit in Japan zur Behandlung von Thrombosen klinisch untersucht. Die Ergebnisse der Phase-1-Studie sind bereits abgeschlossen (der Wirkstoff hat sich dort als sicher erwiesen). Derzeit laufen Phase-2-Studien. Vaughan will jetzt bei der FDA die Durchführung einer eigenen klinischen Studie beantragen. TM5614 soll dort bei Menschen mit Adipositas und Typ-2-Diabetes eingesetzt werden.

rme