Anacetrapib senkt Herz-Kreis­lauf-Risiko bei Hoch-Risi­ko-Patienten

Oxford – Anacetrapib hat als erster von vier CETP-Hemmern, die die Atherosklerose durch Anheben des HDL-Cholesterins verlangsamen sollen, die abschließende klinische Prüfung in einer Phase-3-Studie bestanden. Doch der Vorteil fiel denkbar gering aus, wie die auf dem Europäischen Kardiologiekongress vorgestellten und im New England Journal of Medicine (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1706444) publizierten Ergebnisse zeigen. Darüber hinaus gibt es prinzipielle Bedenken zur Sicherheit der Substanz, die sich über Jahre im Fettgewebe anreichert.

Anacetrapib hemmt das Cholesterinester-Transferprotein (CETP), das Cholesterin von den prognostisch günstigen High-Density-Lipoproteinen (HDL) auf die prognostisch ungünstigen Low-Density Lipoproteine (LDL) und Very Low-Density Lipoproteine (VLDL) verschiebt. CETP-Inhibitoren sollen dies verhindern. Das Interesse der Arznei­mittelhersteller wurde durch Mutationen im CETP-Gen geweckt, die HDL-Cholesterin deutlich ansteigen lassen und die Genträger weitgehend vor der Entwicklung einer Atherosklerose schützen. Die Genvarianten gingen teilweise mit einer deutlichen Verlängerung der Lebensphase einher.

Erste CETP-Inhibitoren verfehlen das therapeutische Ziel

Die von den Herstellern entwickelten CETP-Inhibitoren sollten den gleichen Effekt erzielen wie die Genvarianten. Doch die ersten drei Vertreter der Wirkstoffgruppe erfüllten die Erwartungen nicht im Ansatz. Die klinische Entwicklung von Torcetrapib wurde 2006 gestoppt, nachdem es in der ILLUMINATE-Studie zu einem Anstieg von kardialen Ereignissen und Todesfällen gekommen war. Im Jahr 2012 scheiterte mit Dalcetrapib ein weiterer CETP-Inhibitor, weil in der „Dal-OUTCOMES“-Studie kein Nutzen erkennbar war. Im Jahr 2015 wurde die ACCELERATE-Studie wegen fehlender Wirkung vorzeitig gestoppt und die Entwicklung von Evacetrapib aufgegeben.

Jetzt liegen die Ergebnisse der REVEAL-Studie zu Anacetrapib vor. Der Hersteller war zu hohen Investitionen bereit. Die Teilnehmerzahl lag mit 30.499 Männern und Frauen im Alter ab 50 Jahre höher als in den Studien zu den anderen CETP-Inhibitoren, und der Hersteller gab das Projekt nicht auf, als nach dem ersten Jahr noch kein Effekt festzu­stellen war. Die Studie wurde über die volle Laufzeit von vier Jahren durchgeführt. 

Alle Teilnehmer hatten Gefäßerkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall oder sie litten an einem Typ-2-Diabetes mit kardialen Folgekrankheiten. Alle Teilnehmer wurden in einer Einleitungsphase mit Atorvastatin behandelt, um das LDL-Cholesterin auf unter 77 mg/l zu senken. Dies sollte unter anderem sicherstellen, dass die Wirkung auf eine Anhebung des HDL-Cholesterins beruht. Die Hälfte der Patienten wurde auf eine Behandlung mit Anacetrapib (100 mg/die) randomisiert, die andere Hälfte erhielt Placebos. 

Die Patienten wurden an mehr als 400 Krankenhäusern in Großbritannien, USA, Kanada, China, Deutschland, Italien und Skandinavien rekrutiert. Primärer Endpunkt war ein Composite aus Herzinfarkt, Revaskularisierung oder koronarem Tod. 

Geringer Vorteil in Anacetrapib-Gruppe

Eines dieser koronaren Ereignisse ereignete sich während der 4,1-jährigen Studien­phase in der Anacetrapib-Gruppe bei 1.640 von 15.225 Patienten (10,8 Prozent) gegen­über 1.803 von 15.224 Patienten (11,8 Prozent) in der Placebo-Gruppe. Das Team um Martin Landray von der Universität Oxford ermittelt eine Risk Ratio von 0,91, die wegen der großen Teilnehmerzahl mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,85 bis 0,97 signifikant war, deren klinische Relevanz jedoch fraglich ist.

Die absolute Differenz von 1 Prozent bedeutet, dass 100 Patienten über vier Jahre behandelt werden müssten, um ein koronares Ereignis zu verhindern. Da sich die Kurven auf der Kaplan-Meier-Überlebenskurve jedoch erst spät trennten und der Unterschied mit der Zeit größer wird, könnten die Vorteile mit zunehmender Behandlungsdauer ansteigen – was aber derzeit reine Spekulation ist und wegen des Endes der Studie auch bleiben wird.

Die nackten Zahlen zeigen, dass die Vorteile derzeit gering sind. Sie müssen mit den Risiken der Behandlung in Beziehung gesetzt werden. Die Verträglichkeit von Anacetrapib ist gut. Es kam allerdings zu einem leichten Anstieg des Blutdrucks um 0,7 mmHg systolisch und und 0,3 mmHg diastolisch. Auch der Anteil der Patienten mit einem Abfall der Nierenfunktion (eGFR unter 60 ml/min/1,73m2) war mit 11,5 versus 10,6 Prozent etwas höher.

Anacetrapib sammelt sich im Fettgewebe an

Was die Experten ein wenig beunruhigt, ist eine Akkumulation von Anacetrapib im Fettgewebe, wo es laut einer aktuellen Studie (Clin Pharmacol Ther. 2017; doi: 10.1002/cpt.700) auch ein Jahr nach dem Ende der Behandlung in fast unveränderter Konzentration nachweisbar war. Die Eliminationszeit soll bis zu fünf Jahre betragen. (Ob dies negative Auswirkungen auf die Gesundheit hat, ist jedoch unklar.)

Die Behandlung mit Anacetrapib führte zu dem erwarteten Anstieg des HDL-Choleste­rins um im Mittel 43 mg/dl. Unerwarteterweise sank jedoch auch das Non-HDL-Choles­terin um 17 mg/dl. Dieser Abfall allein könnte laut Landray den Rückgang der koro­na­ren Ereignisse erklären, sodass gewisse Zweifel an der Bedeutung des HDL-Choleste­rin-Anstiegs möglich sind. 

Der Hersteller lässt vorerst offen, ob er aufgrund der Ergebnisse eine Zulassung beantra­gen will. Zunächst sollen die Ergebnisse der Studie eingehend mit externen Experten begutachtet werden, heißt es in der Pressemitteilung.

rme