Antisense-Therapie im Tiermodell bei degenerativen Hirnerkrankungen wirksam

Salt Lake City/Palo Alto – Antisense-Oligonukleotide, die die Umsetzung des Gens Ataxin 2 blockieren, könnten ein neuer Ansatz zur Behandlung degenerativer Hirnerkrankungen sein. Im Tiermodell schwächte die Behandlung nicht nur die neurologischen Symptome bei der spinozerebellären Ataxie vom Typ 2 ab, die durch einen Defekt im Ataxin 2-Gen ausgelöst wird. Auch bei der amyotrophen Lateralsklerose (ALS), die eine andere Ursache hat, konnte die Bildung von Ablagerungen im Gehirn vermindert werden (Nature 2017; doi: 10.1038/nature22044 und 22038).

Antisense-Oligonukleotide (ASO) sind kurze Genabschnitte, deren Sequenz komple­mentär zu Abschnitten der Boten-RNA eines bestimmten Gens ist. ASO und Boten-RNA „verkleben“ und die Umsetzung in ein Protein unterbleibt. ASO bieten damit die Mög­lichkeit, sehr gezielt Gene „zum Schweigen“ zu bringen, was als Gen Silencing bezeichnet wird. Ein erster Wirkstoff (Nusinersen) aus dieser Gruppe wurde kürzlich in den USA zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie zugelassen.

Die spinozerebelläre Ataxie vom Typ 2 (SCA2) und die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) könnten zwei weitere Einsatzgebiete von ASO sein. Dabei könnten die gleichen ASO bei beiden Erkrankungen wirken, obwohl diese verschiedene Ursachen haben. Bei der SCA2 liegen Mutationen im Gen Ataxin 2 vor. Es kommt zur Bildung eines verän­derten Proteins mit einer erhöhten Anzahl von Polyglutaminen („polyQ“), die für die Neurodegeneration verantwortlich gemacht werden. Je länger die polyQ-Ketten sind, desto schneller schreitet die Erkrankung voran. Ein Gen Silencing von Ataxin 2 ist vor diesem Hintergrund ein plausibler Therapieansatz.

Bei der SCA2 kommt es zunächst zu einer Funktionsstörung der Purkinje-Zellen im Kleinhirn. Die Patienten entwickeln Gleichgewichtsstörungen, die das Gehen und (wegen einer Störung der Augenbewegungen) das Sehen erschweren. Später kommt es auch in anderen Hirnregionen zu Ausfällen. Die Ataxie weist dann häufig Ähnlichkeiten mit der ALS auf, die allerdings sehr viel schneller zum Tod führt.

Die ALS ist eine Gruppe von genetischen Erkrankungen, deren gemeinsamer Nenner der Untergang der motorischen Neurone ist. Bei den meisten Formen kommt es zu einer Akkumulation des Proteins TDP-43, die für den Untergang der Zellen verantwortlich gemacht wird. Frühere Studien hatten gezeigt, dass Mutationen im Ataxin 2 die Akkumulation von TDP-43 fördern. Aus diesem Grund könnte ein Gen-Silencing von Ataxin 2 auch das Fortschreiten der ALS bremsen. 

Die beiden jetzt publizierten Studien zeigen, dass dieser Therapieansatz bei der SCA2 und bei der ALS funktionieren könnte. Das Team um Stefan Pulst von der Universität von Utah in Salt Lake City hat ein ASO, das in einem Screening von 152 Kandidaten die Boten-RNA von Ataxin 2 am besten gehemmt hat, in die Hirnventrikel von genmo­difizierten Mäusen injiziert.

Die Mäuse hatten ein mutiertes menschliches Ataxin 2-Gen im Erbgut und erkrankten deshalb an einem SCA2-ähnlichen Krankheitsbild. Die Behandlung  mit dem ASO verminderte die Produktion des Proteins um 75 Prozent, und die Symptome der Tiere besserten sich. Die Untersuchung des Kleinhirns ergab, dass die Funktion der Prukinje-Zellen wieder hergestellt werden konnte – und dies auch bei Tieren, die bereits neuro­logische Ausfälle gehabt hatten. 

Auch die Mäuse mit einer ALS-ähnlichen Erkrankung, die ein Team um Aaron Gitler von der Stanford Universität in Palo Alto behandelte, erholten sich. Die Forscher konnten zeigen, dass das Gen-Silencing von Ataxin 2 tatsächlich die Akkumulation von TDP-43 in den Motoneuronen verminderte. Wurde die Behandlung bereits kurz nach der Geburt begonnen, verlängerte sich die Lebensphase der Tiere um 35 Prozent. 

Ob die beiden Therapien auch bei Patienten mit SCA2 oder ALS erfolgreich wären, lässt sich schwer vorhersagen. Die beiden Teams halten klinische Studien zum derzeitigen Zeitpunkt noch nicht für sinnvoll. Zunächst wollen sie weitere präklinische Experimente durchführen.

rme