Asthma: Antikörper Benralizumab senkt Bedarf an systemischen Steroiden

Montreal – Der Antikörper Benralizumab, der nach Bindung an der Alpha-Kette des Interleukin 5-Rezeptors eine nahezu komplette Vernichtung aller eosinophilen Granulozyten auslöst, hat in einer randomisierten kontrollierten Studie bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma die Dosis der oralen Steroide deutlich gesenkt und die meisten Patienten vor weiteren Exazerbationen bewahrt. Die Ergebnisse der Studie wurden auf der Jahrestagung der American Thoracic Society in Washington vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1703501) publiziert.

Benralizumab ist ein genetisch modifizierter „afucosylierter“ Antikörper. Die Entfernung der Fucose-Zucker aus der FC-Region verändert den Wirkungsmechanismus. Benra­lizumab blockiert nicht nur die Signale des Botenstoffs Interleukin 5. Er provoziert darüber hinaus einen Angriff durch die natürlichen Killerzellen des Immunsystems. Unter der Behandlung mit Benralizumab kommt es zu einer raschen und fast vollständigen „Depletion" der eosinophilen Granulozyten.

Dieses Wirkprinzip hat im letzten Jahr in zwei Phase 3-Studien (CALIMA und SIROCCO) als Add-on-Therapie bei Patienten mit eosinophilem Asthma bronchiale, die bereits mit inhalativen Steroiden behandelt wurden, die Rate der Exazerbationen deutlich gesenkt. Eine dritte Studie (ZONDA) hat die Wirkung von Benralizumab bei Patienten untersucht, die ihre Erkrankung nur noch durch orale Steroide kontrollieren konnten. 

An der Studie nahmen 220 Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren teil, die seit mindestens sechs Monaten (zusätzlich zu Beta-2-Sympathomimetika mit langer Wirkdauer) mit oralen Steroiden behandelt wurden. In der Studie erhielten sie zusätzlich alle vier Wochen eine subkutane Injektion mit Benralizumab. Bei einem Teil der Patienten wurden die Intervalle nach der dritten Dosis auf acht Wochen verlängert. Eine weitere Patienten-Gruppe wurde durchgängig mit Placebo behandelt. Ziel und primärer Endpunkt der Studie war eine Reduktion der Steroiddosis. Die Patienten sollen damit vor den langfristigen Folgen einer Kortisonbehandlung wie Osteoporose, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nebennieren-Suppression geschützt werden.

Dies gelang, wie Parameswaran Nai von der McMaster Universität in Montreal und Mitarbeiter berichten, bei den meisten Patienten. In der Gruppe mit achtwöchigen Behandlungsintervallen konnten 66 Prozent der Patienten die orale Steroiddosis um 50 Prozent oder mehr senken. In der Placebo-Gruppe schafften dies nur 37 Prozent. Insgesamt 37 Prozent der Patienten konnten dank der Antikörperbehandlung die Steroidosis sogar um mehr als 90 Prozent senken (12 Prozent in der Placebo-Gruppe). Die Chance auf eine Senkung der oralen Steroiddosis war unter der Benralizumab-Behandlung mehr als viermal höher als in der Placebo-Gruppe. Nai ermittelte eine Odds Ratio von 4,12 mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 2,22 bis 7,63.

Die Zahl der jährlichen Asthma-Exazerbationen wurde von 1,83 auf 0,54 gesenkt, was einem Rückgang um 70 Prozent entspricht. Die Besuche in der Notfallambulanz gingen sogar um 93 Prozent zurück.

Wie in den beiden anderen Studien (CALIMA und SIROCCO) wurde die Behandlung mit Benralizumab erstaunlich gut vertragen. Der nahezu komplette Ausfall der eosino­philen Granulozyten hat zunächst keinerlei Auswirkungen (was an der obsolet gewordenen Rolle dieser Immunzellen zur Abwehr von Parasiten liegen könnte). Zwei Todesfälle in der Benralizumab-Gruppe mit acht-wöchigen Intervallen standen vermutlich nicht mit der Behandlung in Verbindung. 

Interessanterweise erzielt Benralizumab bei etwa 20 Prozent der Patienten keine Wirkung. Die Ursache ist unklar. Eine denkbare Erklärung wäre, dass bei diesen Patienten die eosinophilen Granulozyten (trotz erhöhter Werte) keinen Einfluss mehr auf den Verlauf der Erkrankung haben.

Abzuwarten bleibt, ob die „Afucosylierung“ langfristig die Bildung von Antikörpern gegen Benralizumab fördert. Bei 12 von 145 Patienten sind im Verlauf der Behandlung solche Antikörper aufgetreten. Bei vier Patienten kam es daraufhin zu einem Anstieg der eosinophilen Granulozyten. 

Der Hersteller hat die Zulassung von Benralizumab in den USA, Japan und Europa beantragt. Eine Entscheidung der Arzneimittel-Agenturen steht noch aus.

rme