Asthma: Risiko-Gen wirft neues Licht auf Pathogenese

Kopenhagen – Bei der Suche nach den Ursachen von frühkindlichen Asthmaer­kran­kungen, die zu 70 bis 90 Prozent vererbt werden, sind Forscher in Nature Genetics (2013; doi: 10.1038/ng.2830) auf ein bisher unbekanntes Risiko-Gen gestoßen, das überraschende neue Einblicke in die Krankheit gewährt.

Die meisten genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) setzen heute auf Masse, um die Ursachen für die familiäre Häufung von Erkrankungen zu finden. Die Zahl der unter­suchten Patienten und Gesunden kann gar nicht groß genug sein. Das Team um Klaus Bønnelykke, Leiter der Copenhagen Studies of Asthma in Childhood (COPSAC) an der Universität Kopenhagen, wählte dagegen mit Bedacht eine kleine Gruppe von Patienten aus, in denen aber der genetische Einfluss aufgrund der frühen und schweren Erkran­kung sehr wahrscheinlich war. Alle Kinder mussten in den ersten sechs Lebensjahren mehrfach wegen Asthmaerkrankungen im Krankenhaus behandelt worden sein. Die Forscher konnten hierbei auf Materialien zurückgreifen, die in der Dänischen Biobank archiviert sind.

Tatsächlich konnten Bønnelykke und Mitarbeiter vier bereits bekannte Risiko-Gene (GSDMB, IL33, RAD50 und IL1RL1) bestätigen. Darüber hinaus trat aber in dem Manhattan-Plot, in dem die Risiko-Gene gewissermaßen als Hochhäuser aus dem Hintergrund hervortreten, noch ein weiteres bisher unbekanntes Risiko-Gen zutage. Die Forscher führten zur Sicherheit gleich zwei Überprüfungen in anderen Kohorten durch. Das Ergebnis wurde bestätigt, ein Zufallsbefund erscheint ausgeschlossen.

Die neue Variante rs6967330 befindet sich auf dem Gen CDHR3, das in den Epithel­zellen der Atemwege exprimiert wird. Die genaue Funktion von CDHR3 ist nicht bekannt. Es gehört aber zur Familie der Cadherine. Diese Moleküle verbinden einzelne Zellen miteinander, und der Verlust dieser Bindung, so eine Spekulation von Bønnelykke, könnte eine Infektion der Atemwege begünstigen oder auch Umweltschadstoffen den Durchtritt durch das Epithel der Atemwege erleichtern.

Beides sind mögliche Auslöser eines Entzündungsschubs, der durch die Verengung der Atemwege den Asthmaschub auslöst. Die Entdeckung passt demnach gut zu den derzeitigen pathogenetischen Erklärungsmodellen der Erkrankung.

Die Risikovariante führt zu einem Aminosäureaustausch an Position 529 des Cadherins GSDMB. Dies hatte nun in Zellexperimenten, wie man vermuten könnte, nicht eine verminderte, sondern eine vermehrte Bildung von GSDMB zur Folge. Interessant ist auch, dass die Genvariante rs6967330, die beim heutigen Menschen Asthma begünstigt, in der Evolution früher auftrat als der heute vorherrschende Genotyp, der vor der Erkrankung schützt. Unter 36 untersuchten Wirbeltieren steht der Mensch mit der neuen Variante allein da. Der Grund hierfür ist unklar.

rme