Azathioprin: Gen erklärt Leukopenie bei asiatischen Crohn-Patienten

Seoul – Eine in Ostasien häufige Nebenwirkung von Azathioprin und anderen Thiopurinen wird überwiegend durch eine Genmutation ausgelöst, die den Abbau von geschädigter DNA in Zellen beeinträchtigt. Dies geht aus einer Untersuchung in Nature Genetics (2014; doi: 10.1038/ng.3060) hervor. Der Gendefekt wurde vereinzelt auch bei Menschen europäischer Herkunft gefunden.

Bei etwa 5 Prozent aller europäischen Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen kommt es unter der Therapie mit Azathioprin oder anderen Thiopurinen zu einem raschen Abfall der Leukozyten. Die Ursache dieser Leukopenie wird in einem gene­tischen Mangel an Thiopurin-Methyl-Transferase (TPMT) vermutet.

In Korea ist die Leukopenie mit etwa 30 Prozent wesentlich häufiger, doch Defekte im TPMT-Gen werden dort selten entdeckt. Das Team um Kyuyoung Song von der Universität Seoul begab sich deshalb auf die Suche nach einem weiteren Gendefekt. Dazu verglichen die Forscher das Erbgut von 33 Patienten mit Leukopenie und 307 Kontrollen an mehr als 95.000 Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP).

Ein starkes Signal entdeckten sie im Gen für das Protein NUDT15 (für nucleoside diphosphate–linked moiety X-type motif 15), das an der Entfernung von durch Oxidation geschädigtem Guanin, einer der vier Nukleinbasen, beteiligt ist. Patienten mit einer bestimmten Genvariante hatten ein 35,6—fach erhöhtes Risiko, unter der Therapie mit Azathioprin und anderen Thiopurinen eine Leukopenie zu erleiden.

Die Genvariante war bei fast 90 Prozent aller koreanischen Patienten mit Leukopenie vorhanden, aber nur bei 7 Prozent der Kontrollen. In Ostasien könnte die Genvariante deshalb eine wesentliche Ursache der Arzneimittelnebenwirkung sein. In Europa ist die Variante sehr viel geringer. Die Häufigkeit liegt laut Song bei etwa 2,74 Prozent aller Patienten mit einer nicht durch TPMT-erklärten Leukopenie gegenüber 0,31 Prozent in einer Kontrollgruppe. Die Genvariante erhöhte das Risiko auf die Nebenwirkung um den Faktor 9,50.

rme