BIA 10-2474: Erste Erklärungen für Todesfälle in Phase-1-Studie

Leiden – Die schweren Hirnschädigungen, zu denen es im Januar 2016 in Frankreich bei ersten klinischen Tests eines vermeintlich harmlosen Fettsäureamid-Hydrolase-Inhibitors kam, sind möglicherweise auf die Hemmung weiterer Enzyme zurückzu­führen, die den Fettstoffwechsel im Gehirn beeinträchtigt haben. Dies zeigen neue Laboruntersuchungen in Science (2017; 356: 1084–1087).

Die Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH) ist im Gehirn für den Abbau von Anandamid, einem körpereigenen Cannabinoid, zuständig. Die Hemmung des Enzyms verstärkt die Wirkung des Cannabinoids, was vor allem für mentale Erkrankungen nützlich sein könnte. Diskutiert wurde beispielsweise ein Einsatz bei Angststörungen.

Dass ein FAAH-Inhibitor eine zerstörerische Wirkung auf das Gehirn haben könnte, hätte niemand für möglich gehalten. Auch die tierexperimentellen Studien zu BIA 10-2474 des portugiesischen Pharmaunternehmens Bial lieferten keine Hinweise auf eine Neurotoxizität. Ein anderer FAAH-Inhibitor, PF-04457845 des Herstellers Pfizer, hatte sich zuvor in klinischen Studien als sicher erwiesen, aber nicht die erwünschte Wirkung erzielt, weswegen Pfizer die klinische Entwicklung abbrach.

Trotz aller Vorsichtsmaßnahmen erlitt der erste Proband, der im Januar 2016 mit BIA 10-2474 behandelt wurde, ein tödliches Hirnödem. Vier weitere Teilnehmer der Studie, die die Firma Biotrial in Rennes durchführte, mussten wegen neurologischer Symptome im Krankenhaus behandelt werden. Bis heute ist unklar, wie es zu den schweren Kom­pli­ka­tionen kam. Technische Fehler bei der Herstellung und der Verabreichung des Medikaments wurden in einer Untersuchung der französischen Arzneimittelbehörde ANSM ausgeschlossen. Eine toxische Wirkung durch zu hohe Anandamid-Konzentration erscheint angesichts der guten Verträglichkeit von PF-04457845 unwahrscheinlich.

Eine dritte Möglichkeit ist, dass BIA 10-2474 kein selektiver FAAH-Inhibitor ist, son­dern noch eine Reihe anderer Enzyme hemmt. Für diese Hypothese hat der Biochemi­ker Mario van der Stelt von der Universität Leiden zusammen mit dem Neurowissen­schaft­ler Steven Kushner vom Erasmus University Medical Center in Rotterdam jetzt überzeugende Hinweise gefunden. Die beiden Forscher führten mit einer neuen Methode, dem „activity based protein profiling“ (ABPP), eine systematische Suche nach weiteren Enzymen durch, die von BIA 10-2474, nicht aber von PF-04457845 gehemmt werden.

Sie stießen dabei auf eine Reihe von anderen Serin-Hydrolasen, die am Lipid­stoff­wechsel beteiligt sind. Darunter war das Enzym PNPLA6, dessen Hemmung bereits in früheren Untersuchungen mit Neurotoxizität in Verbindung gebracht wurde. Der Ausfall von PNPLA6 durch eine Loss-of-Function-Mutation löst eine neurodegenerative Erkrankung aus. Untersuchungen an Zellkulturen ergaben jetzt, dass BIA 10-2474 den Lipidstoffwechsel von Nervenzellen stört.

Van der Stelt und Kushner betonen, dass ihre Untersuchungen den Zusammenhang nicht abschließend beweisen kann. Unklar bleibt auch, warum die Probleme in den tier­experimentellen Studien nicht aufgefallen sind. Unterschiede zwischen Menschen und Nagern im Hirnstoffwechsel wären eine mögliche Erklärung. Die Arzneimittel­agenturen müssen jetzt klären, ob ein ABPP-Screening, ein relativ aufwendiges Verfahren, bei der Entwicklung neuer Medikamente verpflichtend vorgeschrieben wird.

rme