C. difficile-Infek­tionen: Antikörper-Präparat schützt vor Rezidiven

Leeds - Der monoklonale Antikörper Bezlotoxumab, der das Toxin B von C. difficile-Bakterien neutralisiert, hat in zwei Phase 3-Studien die Rate von Rezidiven der Darminfektion deutlich gesenkt. Der monoklonale Antikörper Actoxumab, der das Toxin A neutralisiert, erzielte laut der Publikation im New England Journal of Medicine (2017; 376: 305-317) keinen Zusatznutzen. Bezlotoxumab wurde Anfang des Jahres zur Vorbeugung wiederauftretender C. difficile-Infektionen bei Erwachsenen mit hohem Rezidivrisiko zugelassen.

Aufgrund des häufigen Einsatzes von Antibiotika ist Clostridium difficile zu einem der wichtigsten Erreger von schweren Darminfektionen in Krankenhäusern geworden. Die Antibiotikabehandlung der C. difficile-Infektion (CDI) ist zunächst erfolgreich. Bei bis zu 35 Prozent kommt es nach einigen Wochen jedoch zu einem Rezidiv, das häufig schwerer verläuft als die erste CDI. Mit jedem weiteren Rezidiv steigt das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko der Patienten. 

Frühere Studien haben gezeigt, dass der Nachweis von Antikörpern gegen die Toxine A und B im Blut der Patienten mit einem gewissen Schutz vor einer erneuten Infektion verbunden ist. Dies hat zur Entwicklung der beiden monoklonalen Antikörper Actoxumab und Bezlotoxumab geführt, die die Toxine A und B binden und dadurch neutralisieren. Nach günstigen Ergebnissen in ersten klinischen Studien hat der Hersteller zwei Phase 3-Studien (MODIFY I und II) durchgeführt, an denen in 30 Ländern an 322 Zentren insgesamt 2.655 Patienten teilnahmen, die erstmals an einer CDI erkrankt waren oder ein Rezidiv erlitten hatten.

Alle Patienten erhielten die in dieser Situation übliche orale Antibiotika-Therapie. Zusätzlich wurden sie Placebo-kontrolliert und in doppelblindem Design auf vier Gruppen randomisiert. Dort wurden sie mit Actoxumab oder Bezlotoxumab oder einer Kombination beider Antikörper oder mit Placebo behandelt. Primärer Endpunkt war eine erneute CDI in den ersten 12 Wochen nach der Infusion. 

Wie das Team um Mark Wilcox von der Universität Leeds berichtet, kam es in der Placebo-Gruppe bei 27 Prozent zu einem Rezidiv. Die Rate konnte unter Actoxumab nur unwesentlich auf 26 Prozent gesenkt werden. Eine bessere Wirkung wurde in der Bezlotoxumab-Gruppe erzielt, wo nur 17 Prozent in den ersten 12 Wochen ein CDI-Rezidiv erlitten, die Kombination mit Actoxumab konnte mit einer Rezidivrate von 15 Prozent die Ergebnisse kaum weiter verbessern. 

Der absolute Unterschied im primären Endpunkt von fast 10 Prozent bedeutet, dass etwa zehn Patienten behandelt werden müssen, um ein CDI-Rezidiv zu verhindern. In der Altersgruppe der über 65-Jährigen betrug diese Number needed to treat nur 6. Hier könnte die Behandlung deshalb besonders vorteilhaft sein. 
Der Hersteller entschied sich aufgrund der Ergebnisse, die Zulassung nur für Bezlotoxumab zu beantragen, die er im Oktober in den USA erhielt. In Europa wurde das Präparat Anfang 2017 eingeführt. 

Die Verträglichkeit von Bezlotoxumab war bei den meisten Patienten gut. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (7 Prozent gegenüber 5 Prozent in der Placebo-Gruppe), Fieber (5 versus 3 Prozent) und Kopfschmerzen (4 versus 3 Prozent). Die einzige ernsthafte Komplikation war eine Herzinsuffizienz: Sie wurde in den ersten 12 Wochen nach der Behandlung mit Bezlotoxumab bei 2,3 Prozent der Patienten (gegenüber 1,0 Prozent in der Placebo-Gruppe) diagnostiziert. Die Gefahr ist vor allem bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte gegeben (12,7 versus 4,8 Prozent). Das Herzversagen war möglicherweise für die erhöhte Sterblichkeit in dieser Untergruppe (19,5 versus 12,5 Prozent) verantwortlich. Die Fachinformationen raten deshalb, Bezlotoxumab bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung einzusetzen. 

Bezlotoxumab ist nicht das erste Mittel, das die Rate von CDI-Rezidiven senkt. Eine ähnliche Wirkung wurde für das Antibiotikum Fidaxomicin beschrieben, dessen Wirkung aufgrund der fehlenden enteralen Resorption auf den Darm beschränkt ist. Ob eine Kombination aus Bezlotoxumab und Fidaxomicin die Ergebnisse weiter verbessern könnte, wurde laut dem Editorialisten John Bartlett von der Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore bisher nicht untersucht. 

In den meisten Fällen dürfte dies an den hohen Kosten der Behandlung scheitern. Beide Medikamente sind erheblich teurer als die Antibiotika, deren großzügiger Einsatz im Krankenhaus für die Zunahme der CDI-Infektionen verantwortlich gemacht wird. Eine dieser Tage vorgestellte Studie der Universität Oxford ergab, dass der zurückhaltende Einsatz von Fluorchinolonen die Häufigkeit der CDI deutlich senkt.

rme