Cholesterin: Antisense-Oligo­nukleotid senkt Lipoprotein A

San Diego – Ein Antisense-Oligonukleotid hat in einer Phase-2-Studie bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen dosisabhängig die Produktion von Lipoprotein A in der Leber gehemmt. Die im New England Journal of Medicine (2020; doi: 10.1056/NEJMoa1905239) vorgestellten Ergebnisse haben bereits eine Phase-3-Studie veranlasst, die erstmals eine Behandlung des atherogenen Risikofaktors ermöglichen könnte.

Lipoprotein A (Lp(a)), gehört zu den Molekülen, die das fettlösliche Cholesterin im wasserlöslichen Blut transportieren. Es hat Ähnlichkeiten zum bekannteren LDL („Low-density Lipoprotein“) und ist wie dieses ein kardiovaskulärer Risikofaktor. Da die Medikamente, die das LDL-Cholesterin senken, einschließlich den PCSK9-Inhibitoren, bei Patienten mit erhöhtem Lp(a) nicht immer befriedigende Cholesterinwerte erzielen, könnte es für Medikamente, die die Konzentration von Lp(a) senken, eine medizinische Indikation geben.

Einen möglichen Ansatzpunkt bilden Antisense-Oligonukleotide, die an der Boten-RNA binden und dadurch die Produktion eines Proteins verhindern. Ein solches Antisense-Oligonukleotid ist AKCEA-APO(a)-LRx (auch ISIS 681257 oder TQJ230) der Firma Ionis Pharmaceuticals aus Carlsbad in Kalifornien, die sich auf die Entwicklung von Antisense-Oligonukleotiden spezialisiert hat.

Der Wirkstoff wurde in einer Phase 2-Studie an 286 Patienten getestet, die erhöhte Lp(a)-Werte (204,5 bis 246,6 nmol/l) hatten und bereits unter Herz-Kreislauf-Erkrankungen litten. Die Patienten erhielten subkutane Injektionen von AKCEA-APO(a)-LRx in 3 unter­schiedlichen Dosierungen (20 mg, 40 mg, 60 mg) in 2 unterschiedlichen Intervallen (alle 2 oder alle 4 Wochen) im Vergleich zu Placebo.

Nach den von Sotirios Tsimikas von der Universität von Kalifornien in San Diego und Mitarbeitern vorgestellten Ergebnissen wurden die besten Ergebnisse unter einer wöchentlichen Dosis von 20 mg erzielt. Fast alle Patienten (98 %) erreichten das Behandlungsziel, das in einer Senkung des Lp(a) auf unter 125 nmol/l (50 mg/dl) bestand.

Diese Dosis, allerdings als einmalige monatliche Injektion von 80 mg, wurde deshalb für die Phase-3-Studie gewählt, die in diesen Wochen beginnen und an der weltweit 7.680 Patienten teilnehmen sollen. Ergebnisse sollen im April 2024 vorliegen – es sei denn, der primäre Endpunkt, eine Reduktion von schweren kardiovaskulären Endpunkten, wird bereits früher nachgewiesen.

Probleme zur Verträglichkeit sind bisher nicht aufgetreten. Die häufigste Nebenwirkung waren Lokalreaktionen an der Injektionsstelle.

rme