Down-Syndrom: Hedgehog-Agonist verhindert kognitive Defizite im Tiermodell

Baltimore – Die einmalige Gabe eines sogenannten Hedgehog-Agonisten  kurz nach der Geburt hat in einer Studie in Science Translational Medicine (2013; doi: 10.1126/scitranslmed.3005983) die für das Down-Syndrom typischen Störungen der Hirnentwicklung verhindert. Sicherheit und Wirksamkeit der verwendeten Substanz wurde beim Menschen bisher nicht untersucht.

Neben den typischen Gesichtszügen sind vor allem die kognitiven Defizite kenn­zeichnend für Menschen mit Morbus Down. Sie sind Folge einer postnatal gestörten Hirnentwicklung – was theoretisch ein zeitliches Fenster für eine Therapie öffnet, da die Trisomie 21 in der Regel nach der Geburt diagnostiziert wird. Das Team um Roger Reeves von der Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore hat jetzt an einem Mäusemodell untersucht, ob die Störung der kognitiven Entwicklung medikamen­tös verhindert werden kann.

Bei der Ts65Dn-Maus äußert sich die Störung der Hirnentwicklung vor allem in einer um 40 Prozent verminderten Größe des Kleinhirns. Beobachtungen der Tiere lassen zudem vermuten, dass die Tiere auch Lernstörungen aufweisen, deren Ursprung in Verän­derungen des Hippocampus vermutet werden. Reeves injizierte den Versuchstieren bei der Geburt einen Wirkstoff, der in den sogenannten Sonic Hedgehog-Signalweg eingreift.

Der Sonic Hedgehog-Signalweg ist für die Organentwicklung von fundamentaler Bedeutung, und die kürzlich entwickelten Agonisten boten sich deshalb für die Experimente an. Reeves hatte gehofft, dass die einmalige Injektion des Agonisten SAG 1.1 die Entwicklung des Kleinhirns verbessern wird. Die Ergebnisse übertrafen indes alle Erwartungen.

Die Ts65Dn-Mäuse zeigten nicht nur eine nahezu normale Entwicklung des Cerebellums. Auch im Verhalten der Tiere gab es keine Auffälligkeiten, weshalb Reeves eine normale kognitive Entwicklung vermutet. Eine normale synaptische Plastizität zeigt, dass das Gehirn im Verlauf der Entwicklung neue Verbindungen zwischen den Hirnzellen knüpfen kann. Aus anderen Befunden schließt Reeves auch auf eine ungestörte Entwicklung des Hippocampus, der Gedächtniszentrale des Gehirns.

Dennoch dürfen die Ergebnisse nicht eins zu eins auf den Menschen übertragen werden. Zu bedenken ist, dass die Ts65Dn-Maus ein unvollständiges Modell des Down-Syndroms ist. Nur etwa die Hälfte der 300 auf dem Chromosom 21 kodierten Gene werden bei der Genmaus vermehrt exprimiert.

Hinzu kommt, dass der Sonic Hedgehog-Signalweg sehr tief in die Organentwicklung eingreift. Zu den möglichen Risiken gehört die Stimulierung eines Krebswachstums. Derzeit arbeiten mehrere Pharmafirmen an der Entwicklung von Medikamenten mit Angriffspunkt am Sonic Hedgehog-Signalweg. Es bleibt abzuwarten, ob das Down-Syndrom in die Agenda der klinischen Entwicklung aufgenommen wird.

rme