Duchenne: Erstes Medikament in den USA vorläufig zugelassen

Little Spring – Die US-amerikanische Arzneibehörde FDA hat erstmals ein Medikament zur Behandlung der Muskeldystrophie vom Typ Duchenne zugelassen, obwohl bisher keine zuverlässigen Daten zur klinischen Wirkung vorliegen.

Ursache der Muskeldystrophie vom Typ Duchenne ist der Ausfall von Dystrophin, einem wichtigen Strukturprotein in Muskelzellen. Der Dystrophin-Mangel macht die Muskel­zellen anfällig für Störungen. Mit der Zeit kommt es zum Untergang der Muskelfasern, die durch Fett- oder Bindegewebe ersetzt werden.

Die Duchenne’sche Muskeldystrophie ist Folge von Mutationen im Dystrophin-Gen, das sich auf dem X-Chromosom befindet und mit 2,5 Megabasen (0,08 Prozent des gesamten Genoms) eines der größten Gene des Menschen ist. Die Erbinformation ist auf 79 Exone verteilt, die durch Spleiß-Enzyme zusammengefügt werden müssen, bevor in den Ribosomen die Umsetzung der Boten-RNA in das Dystrophin-Protein erfolgt.

Wissenschaftler von Sarepta Therapeutics aus Cambridge/Massachusetts haben einen Wirkstoff entwickelt, der den Einbau des Exons 51 in die Boten-RNA verhindert. Dies führt zur Bildung eines verkleinerten Dystrophin-Proteins, das jedoch seine Funktion teilweise erfüllt. Modell stand die Muskeldystrophie vom Typ Becker, bei der eine Muta­tion zur Bildung eines verkürzten Dystrophin-Protein führt. Dies verursacht nur eine milde Muskelschwäche, die anders als die Duchenne’sche Muskeldystrophie nicht zum Tod im Teenager- oder jungen Erwachsenenalter führt.

Mutationen im Exon 51 sind für etwa 13 Prozent aller Muskeldystrophien vom Typ Duchenne verantwortlich. Nur bei diesen Patienten verspricht Eteplirsen, das der Hersteller in den USA jetzt als Exondys 51 einführen darf, eine Wirkung. Die Beweislage ist jedoch schwach. Der Hersteller hat nur eine einzige Studie an 12 Patienten durchgeführt.

Die Jungen erhielten über 24 Wochen jede Woche eine Infusion, die Eteplirsen in zwei unterschiedlichen Dosierungen oder Placebo enthielt. Primärer Endpunkt war der Anteil der Muskelfasern, in denen Dystrophin nachgewiesen wurde. Tatsächlich konnten einige Wochen nach Beginn der Behandlung mit Eteplirsen in 14 bis 20 Prozent der Muskel­fasern Dystrophin-Proteine nachgewiesen werden. Die Konzentration war jedoch sehr gering, und eine signifikante Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke war nicht nachweisbar. Damit fehlt der Nachweis eines klinischen Nutzens, der normalerweise Voraussetzung für eine Zulassung ist.

Die Patienten wurden nach Abschluss der Studie jedoch weiter behandelt und der Hersteller konnte die FDA davon überzeugen, dass der Rückgang der 6-Minuten-Gehstrecke in den folgenden vier Jahren langsamer war als bei vergleichbaren Kindern aus zwei Patienten-Registern (Italian DMD Registry und Leuven Neuromuscular Reference Center).

Der Vergleich von Patienten aus verschiedenen Kohorten gilt als fehleranfällig und normalerweise hätte die FDA ihn nicht akzeptiert. Angesichts der ungünstigen Prognose der betroffenen Kinder und dem Fehlen von Behandlungsalternativen hat die FDA dem Hersteller eine vorläufig Zulassung erteilt. Sie ist an die Bedingung einer weiteren Studie gebunden. Dort muss gezeigt werden, dass der Anstieg der Dystrophin-Konzentration tatsächlich einen klinischen Nutzen für die betroffenen Kinder hat. Gelingt dies nicht, kann die FDA die Zulassung zurückziehen.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Eteplirsen sind laut FDA Gleichgewichtsstörungen und Erbrechen.

rme