FDA: Neuartiger Thrombozyten-Hemmer im zweiten Anlauf zugelassen

Rockville – Die Arzneibehörde FDA hat erstmals einen Wirkstoff aus der neuen Gruppe der PAR-1-Antagonisten zugelassen. US-Ärzte dürfen Vorapaxar zur Sekundär­prophylaxe bei Patienten nach Herzinfarkt oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit einsetzen. Grundlage der Entscheidung waren die Ergebnisse einer klinischen Studie an mehr als 25.000 Teilnehmern. Der Hersteller hat auch bei der europäischen Arzneimittel­agentur die Zulassung beantragt.

Vorapaxar blockiert auf Blutplättchen den Protease-aktivierten Rezeptor-1 (PAR-1) und verhindert dadurch, dass der natürliche Agonist Thrombin eine Thrombozyten­aggregation auslöst. Der Effekt ist eine Gerinnungshemmung. Der Hersteller Merck (MSD) hat den Wirkstoff zunächst in einer Phase-III-Studie (TRACER) an 12.944 Patienten mit leichtem Herzinfarkt (NSTEMI) untersuchen lassen, wo Vorapaxar in der Sekundärprävention zusätzlich zu ASS und Clopidogrel eingesetzt wurde.

Vorapaxar konnte hier gegenüber Placebo die Rate von späteren Herzinfarkten, Schlaganfällen und kardiovaskulären Todesfällen (einem sekundären Endpunkt) zwar von 16,4 auf 14,7 Prozent senken. Es kam jedoch zu einer erhöhten Anzahl von schweren Blutungen, darunter ein Anstieg der Hirnblutungen von 0,2 auf 1,1 Prozent (NEJM 2012; 366: 20-33). Da außerdem im primärem Endpunkt (sekundärer Endpunkt plus Rehospitalisierung oder Revaskularisierung) kein signifikanter Vorteil auftrat, wurde die Studie nach einer Zwischenauswertung vorzeitig abgebrochen.

Der Hersteller nahm damals Änderungen an einer weiteren Phase III-Studie (TRA 2°P-TIMI 50) vor. Dort wurde Vorapaxar mit Placebo an 26.449 Patienten verglichen, die ein atherosklerotisches Ereignis erlitten hatten. Dies konnte ein Herzinfarkt, ein ischämischer Schlaganfall oder eine periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAD) sein. Das Einschlusskriterium Schlaganfall wurde nach den Erfahrungen der TRACER-Studie zu einem Ausschlusskriterium.

Dies mag dazu beigetragen haben, dass die Ergebnisse der zweiten Studie positiver ausfielen. Der primäre Endpunkt (Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Todesfall) wurde nach den auf einer Gutachtertagung im Januar vorgetragenen Ergebnissen signifikant von 9,5 auf 7,9 Prozent im Vergleich zur bisherigen Standardbehandlung plus Placebo gesenkt. Dem stand jedoch erneut ein Anstieg der intrazerebralen Blutungen von 0,5 auf 1,0 Prozent gegenüber.

Die Gutachter hatten im Januar dennoch das Nutzen-Risiko-Verhältnis positiv eingestuft und der FDA eine Zulassung empfohlen. Die FDA schloss sich jetzt dem Votum an, versah die Fachinformation jedoch mit einem umrahmten Warnhinweis (Boxed Warning). Ein Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) sowie Hirnblutungen in der Vorgeschichte wurden zu Kontraindikationen erklärt. Die Patienten müssen zudem mit einer Broschüre (Medication Guide) auf die Risiken aufmerksam gemacht werden.

Neben Merck, das Vorapaxar als Zontivity einführen will, hatte auch Eisai mit Atopaxar einen PAR-1-Antagonisten in der klinischen Entwicklung. Die Studien wurden jedoch suspendiert, nachdem es dosisabhängig zu einem Anstieg der Leberenzyme und zu einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG gekommen war, letzteres ein Warnsignal für ventrikuläre Herzrhythmusstörungen.

rme