FDA: Neue Kritik an Zulassungsverfahren für Medikamente und Medizinprodukte

Boston/New Haven/Silver Springs – Die meisten heute implantierten Modelle von Herzschrittmachern und Defibrillatoren wurden ohne klinische Prüfung von der US-Arzneibehörde FDA zugelassen. Auch bei den Medikamenten neigt die FDA nach Ansicht von Kritikern häufig zu schnellen Entscheidungen. Zwei Studien im US-amerikanischen Ärzteblatt nehmen die Zulassungspraxis der US-Kontrollbehörde unter die Lupe. Ein Mitarbeiter der Behörde verteidigt das Zulassungsverfahren.

Gleich zweimal ist es in den letzten Jahren zu spektakulären Rückrufaktionen von implantierbaren Kardioverter/Defibrillatoren (ICD) gekommen. Beide Male waren mit Medtronic und St. Jude Medical namhafte US-Firmen betroffen, die ihre Geräte auch in Deutschland vertreiben. Und beide Male waren Defekte in Elektroden betroffen, die dem Herzmuskel der Patienten die lebensrettenden Stromstöße zur Beendigung einer ventrikulären Arrhythmie versetzen sollen.

Im Oktober 2007 musste Medtronic Geräte mit Sprint Fidelis Elektroden zurückrufen, im Dezember 2011 nahm St. Jude Medical ICD mit Riata-Elektroden vom Markt. In beiden Fällen stellte sich heraus, dass die Hersteller Modifikationen an den Geräten vorge­nommen hatten, ohne die Geräte erneut in klinischen Studien zu testen. Dies ist rechtlich auch nicht notwendig, da die US-Behörde es den Herstellern erlaubt, Modifikationen an bereits zugelassenen Geräten durchzuführen, wenn sie dieses den Behörden mitteilt. Die FDA sagt dann eine kurzfristige Prüfung zu.

Die Zulassung von Medizinprodukten durch die FDA erfolgt über ein sogenanntes „premarket approval“ (PMA). Es setzt heute in der Regel eine klinische Studie voraus, obwohl dies in der Vergangenheit keineswegs die Regel war. In Europa können Medizin­geräte auch heute noch ohne klinische Prüfung über ein CE-Zertifikat eingeführt werden, worin Kritiker eine Sicherheitslücke sehen.

Bei Medizinprodukten ist es üblich, Aufbau und Design immer wieder zu verändern. In den USA ist dann eine ergänzende Zulassung oder „supplement“ erforderlich. Die meisten kardialen implantierbaren elektronischen Geräte (CIED) – neben ICD gehören auch konventionelle Herzschrittmacher und Geräte zur kardialen Resynchronisa­tionstherapie dazu – die heute implantiert werden, sind Modifikationen.

Nach den Recherchen von Benjamin Rome vom Brigham and Women’s Hospital in Boston kommen auf 77 CIED, die seit 1979 zugelassen wurden, nicht weniger als 5.829 PMA-„supplements“ oder median 50 pro CIED (JAMA 2014; 311: 385-391). Die Zahl hat laut Rome in den letzten Jahren zugenommen. Auf jedes CIED kämen heute im Durchschnitt 2,6 Veränderungen pro Jahr im Design und Aufbau der Geräte.

Die Hersteller müssen alle Veränderungen bei der FDA anzeigen, neue klinische Tests sind in der Regel nicht erforderlich. Sie wurden laut der Recherchen von Rome nur bei 23 Prozent der sogenannten „180-day supplements“ durchgeführt. Die „180-day supplements“ sind eine Zulassungsvariante, bei der sich die FDA eine Prüfungszeit von 180 Tagen vorbehält. Die zurückgezogene Fidelis-Elekrode war über ein „180-day supplement“ eingeführt worden, bei den Riata-Elektroden hatte der Hersteller sogar ein „real-time supplement“ erhalten, bei der die FDA nur kurz, quasi in Echtzeit prüft, ob von der Veränderung eine potenzielle Gefährdung für den Patienten ausgehen könnte.

Jede kleine Veränderung durch eine neue klinische Studie überprüfen zu lassen, würde den technischen Fortschritt im Bereich der Medizingeräte sicherlich hemmen. Auch Rome ist der Ansicht, dass die meisten Modifikationen die Sicherheit der Geräte nicht gefährden. Das Verfahren habe jedoch, wie die beiden Rückrufe zeigen, seine Tücken.

Die Zulassung von Medikamenten erfordert in den USA (und auch in Europa) immer über klinische Studien. Die FDA hat hierfür feste Standards. Laut Leonard Sacks vom Center for Drug Evaluation and Research der FDA in Silver Spring (bei Washington) musste in den letzten zwölf Jahren nur ein einziges Medikament (Valdecoxib in 2005) wegen Sicherheitsbedenken nach der Zulassung wieder vom Markt genommen werden.

2009: 181 Sicherheitsfragen von Medikamenten
Sacks verschweigt dabei aber, dass es mehrere freiwillige Zurücknahmen und etliche Indikationseinschränkungen gab. Allein 2009 ist die FDA 181 Mal zu Sicherheitsfragen von Medikamenten in Aktion getreten, darunter waren 25 „black-box“-Warnungen und 19 Kontraindikationen, wie Steven Goodman von der Stanford University im Editorial anmerkt.

Sacks betont dagegen die hohen Standards der Prüfung (JAMA 2014; 311: 378-384). In den Jahren 2001 bis 2012 sei die Hälfte der Anträge für neue Medikamente zunächst gescheitert, schreibt er. Und von der anderen Hälfte schaffte es nur jedes zweite Mittel in einem Nachantrag. Die Hersteller benötigten im Durchschnitt 435 Tage, um die fehlenden Daten nachzureichen. Häufige Mängel in den Zulassungsanträgen betreffen laut Sacks die Wahl der Dosis sowie die Endpunkte, die nicht immer klinisch relevante Vorteile für die Patienten beschreiben. Gelegentlich fallen die Mittel auch durch, weil sie schwächer wirksam sind als bereits zugelassene Medikamente.

Nicholas Downing vom Yale Center for Outcomes Research & Evaluation (CORE) in New Haven zeichnet dagegen ein weniger rosiges Bild von der Arzneimittelzulassung durch die FDA (JAMA 2014; 311: 368-377). Seine Analyse von 188 neuen Medikamenten, die in den sieben Jahren zwischen 2005 und 2012 auf den Markt kamen, ergab, dass die Hersteller bei einem Drittel der Anträge nur Daten einer einzigen klinischen Studie vorweisen konnten, obwohl die FDA ein Minimum von zwei Studien verlange. An anderen Studien beklagt Downing eine zu geringe Teilnehmerzahl, eine kurze Dauer und die Wahl von Laborparametern als Endpunkt.

Nur etwa 40 Prozent aller neuen Wirkstoffe seien mit einem bereits zugelassenen Medikament verglichen worden. Der Versorgungsforscher äußert sich insgesamt enttäuscht von der Qualität der Medikamentenzulassung. Die Bevölkerung erwarte von der FDA, dass neue Medikamente sicher und wirksam sind. Aufgrund der Untersuchung seien aber Zweifel daran erlaubt, dass diese Erwartungen auch immer erfüllt würden, verlautet Downing in der Pressemitteilung.

rme