Gain of Function: Tödliche Überproduktion von Interferonen

Bethesda – Ein Mangel an Interferonen macht die Körper anfällig für Virusinfektionen, eine Überproduktion dagegen kann zu einem tödlichen autoinflammatorischen Syndrom führen. Dazu gehört das „STING-associated vasculopathy with onset in infancy“ (SAVI), das US-Mediziner im New England Journal of Medicine (2014; doi: 10.1056/NEJMoa1312625) beschreiben.

Im Jahr 2004 hatte die Rheumatologin Goldbach-Mansky vom National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases in Bethesda ein zehnjähriges Mädchen untersucht, bei dem die Ärzte eine systemische Erkrankung der Blutgefäße diagnostiziert hatten. Die Vaskulopathie hatte zu Durchblutungsstörungen an den Akren geführt. Die Folgen waren Hautausschläge mit Pusteln und Teleangiektasien an den Wangen und an den Fingern.

Die Verlegung der Blutgefäße führten zum Absterben (Gangrän) mehrerer Fingerglieder und zur Perforation der Nasenscheidewand. Das Kind litt außerdem wiederholt unter Fieber, und im Blut wurde eine systemische Entzündungsreaktion mit einem Anstieg der Blutsenkungsgeschwindigkeit und des C-reaktiven Proteins diagnostiziert. Ein weiteres Zeichen waren Vernarbungen in den Lungen (interstitielle Lungenerkrankung und paratracheale Lymphadenopathie), die zu einer zunehmenden Luftnot und schließlich zum Tod führte.

Später kamen fünf weitere Fälle hinzu, deren gemeinsamer Nenner eine Überproduktion von Typ 1-Interferonen war. Da alle Patienten im Kindesalter erkrankt waren, vermutete Goldbach-Mansky eine genetische Erkrankung, und da die Eltern gesund und ansonsten keine Erkrankungen in der Familie bekannt waren, handelte es sich offensichtlich nicht um eine Erbkrankheit, sondern um eine somatische Mutation, die nach der Befruchtung der Eizelle aufgetreten ist.

Dies eröffnet die Chance, den auslösenden Gendefekt durch den Genomvergleich der Patientinnen mit ihren Eltern zu entdecken. Schon bei der ersten Patientin stieß Gold­bach-Mansky auf eine Mutation im Gen TMEM173. Es enthält die Erbinformation für das Protein STING (für: stimulator of interferon genes), das in den Zellen die Produktion von Typ 1-Interferonen anregt.

Da die Bildung dieser Zytokine vermehrt war, musste es sich um eine Gain-of-Funktion-Mutation handeln, was weitere funktionelle Untersuchungen bestätigen sollten. Die anderen fünf Kinder hatten ebenfalls Mutationen im Gen TMEM173, teilweise waren es die gleichen wie bei der ersten Patientin, teilweise andere, alle hatten aber eine Überproduktion von STING zur Folge.

Die Mutationen erklären die Trias aus systemischer Entzündung, Vaskulopathie und pulmonaler Entzündung und sie liefern möglicherweise auch Ansätze für eine Therapie. Mehrere Kinase-Inhibitoren wie Tofacitinib, Ruxolitinib und Baricitinib können die Bildung von Interferonen hemmen und sollen deshalb demnächst in einer klinischen Studie erprobt werden.

rme