Gen treibt Leukämie bei Down-Syndrom voran

Boston – US-Forscher haben herausgefunden, warum Menschen mit Down-Syndrom häufig an einer B-Zell-Leukämie erkranken. Im Zentrum stehen mehrere Gene, die dem Bericht in Nature Genetics (2014; doi: 10.1038/ng.29499) zufolge Ansatzpunkte für eine Therapie der Erkrankung auch bei Leukämiepatienten ohne Down-Syndrom ermög­lichen.

Menschen mit Morbus Down haben ein 20-fach erhöhtes Risiko, im Kindesalter an einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) zu erkranken, ausgelöst durch unreife B-Zellen. An dieser Leukämie erkranken auch Kinder ohne Down-Syndrom. Häufig finden sich dann in den Leukämiezellen überzählige Exemplare des Chromosoms 21.

Das Team um Andrew Lane vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston ist der Patho­genese der Erkrankung mit Hilfe der Ts1Rhr-Maus auf den Grund gegangen. Das genetisch modifizierte Tier besitzt 31 Gene des Chromosoms 21 in dreifacher Aus­führung. Dies hat unter anderem eine Reifestörung der B-Zellen zur Folge, die der von Patienten mit ALL ähnelt. Die Forscher haben deshalb die „molekulare Signatur“ der abnormalen B-Zellen genauer untersucht und dabei entdeckt, dass das Gen PRC2 nicht funktioniert.

Weitere Untersuchungen bestätigten den Verdacht, dass der Verlust von PRC2 für die ungehemmte Proliferation unreifer B-Zellen, der sogenannten Lymphoblasten, verant­wortlich ist. Denn der Ausfall von PRC2 hatte die vermehrte Aktivität von etwa hundert Genen zur Folge.

Auf der Suche nach der Ursache für den Ausfall von PRC2 haben die Forscher die 31 Gene mit zusätzlichen Kopien der Ts1Rhr-Maus einzeln ausgeschaltet. Darunter war auch das Gen HMGN1. Ohne dieses Gen kam es zum Absterben der B-Lymphoblasten. Das Gen HMGN1 könnte deshalb ein Ansatzpunkt zur Behandlung des B-Linien-ALL sein, sowohl bei Kindern mit Down-Syndrom als auch bei anderen Leukämie-Patienten.

Wirkstoffe gegen HMGN1 gibt es nach Auskunft der Forscher derzeit nicht. Eine anderer Weg bestünde darin, das Gen PRC2 wieder anzuschalten. Dies könnte durch soge­nannte Histon-Demethylase Inhibitoren möglich sein, die sich derzeit in der präklinischen Entwicklung befinden.

Die neuen Erkenntnisse zur Pathogenese werden deshalb keine unmittelbaren Auswirkungen auf die Therapie haben. Die Behandlungsergebnisse sind ohnehin bei der ALL im Kindesalter gut. Bei etwa 95 Prozent der Patienten wird eine Remission erzielt, etwa 80 Prozent erreichen das Erwachsenenalter. Die Ergebnisse beim Down-Syndrom sollen etwas ungünstiger sein.

rme