Gendefekt erklärt Häufung von Autoimmun­erkrankungen in Sardinien

Sassari – Eine Genvariante, die zur vermehrten Produktion des Zytokins BAFF führt, könnte erklären, warum in Sardinien ungewöhnlich viele Menschen an einer Multiplen Sklerose erkranken. Laut der Studie im New England Journal of Medicine (2017; 376: 1615-1626) ist ein Viertei der Bevölkerung der Mittelmeerinsel Träger der Genvariante, die sie in der Vergangenheit möglicherweise vor einer Malaria schützte.

Trotz der günstigen geografischen Lage – normalerweise nimmt die Häufigkeit der MS mit der Nähe zu den Polen zu – hat Sardinien eine der weltweit höchsten Erkrankungs­raten der Multiplen Sklerose (MS). Auch der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist in der Bevölkerung ungewöhnlich häufig.

Auf der Suche nach den Gründen ist ein Team um Francesco Cucca vom Istituto di ricerca genetica e biomedica (IRGB) in einer genomweiten Assoziationsstudie auf ein Signal in dem Gen TNFSF13B gestoßen. Träger der Varianten hatten ein erhöhtes Risiko, an einer MS oder an einem SLS zu erkranken. Beide gehören zur Gruppe der Autoimmunerkrankungen, in der das Immunsystem nach der Bildung spezifischer Antikörper körpereigenes Gewebe angreift.

Das Gen TNFSF13B enthält die Information für das Zytokin Baff („B cell activating factor of the TNF family“). BAFF wird von Monozyten und Neutrophilen produziert. Es fungiert als wichtiger Überlebensfaktor für B-Zellen. BAFF wird dadurch zu einem interessanten Angriffspunkt für immunsuppressive Wirkstoffe. Der monoklonale Antikörper Belimumab ist seit 2011 zur Therapie des SLE in Deutschland zugelassen. Bei der MS wird er (bisher) nicht eingesetzt.

Die nähere genetische Analyse ergab, dass die TNFSF13B-Variante ein sogenanntes „Indel" enthielt. Die Sequenz GCTGT war durch A ersetzt (die Buchstaben bezeichnen die vier Nukleobasen Adenin, Cytosin, Guanin und Thymin, deren Abfolge das genetische Alphabet bildet). Das Indel hat zur Folge, das eine veränderte Boten-RNA gebildet wird. Diese Boten-RNA entzieht sich der Kontrolle durch eine microRNA und im Ergebnis wird vermehrt BAFF gebildet.

Die gesteigerte BAFF-Produktion erhöht die Zahl der B-Zellen, die vermehrt Antikörper bilden, darunter bei manchen Menschen auch solche, die an der Pathogenese von SLE oder MS beteiligt sind. Die Ergebnisse liefern plausible Argumente für den Einsatz von Belimumab bei der Multiplen Sklerose. Ein Erfolg lässt sich allerdings nicht vorhersagen. Klinische Studien mit Belimumab wurden bisher offenbar nicht durchgeführt. Eine Phase-2-Studie mit dem Fusionsprotein Atacicept, das neben BAFF auch das Zytokine APRIL blockiert, musste vorzeitig abgebrochen werden, weil es in der Behand­lungsgruppe doppelt so viele Rückfälle gab wie in der Placebogruppe (Lancet Neuroogy 2014; 13: 353-363).

Die Forscher fanden auch heraus, dass 26,5 Prozent der sardischen Bevölkerung Träger der Indel-Variante des Gens TNFSF13B sind. Das ist mehr, als ein Zufall erklären könnte. Cucca vermutet, dass die Variante die Bevölkerung in der Vergangenheit vor einer Malaria schützte. Die Erkrankung war noch bis in die 1950er Jahre auf Sardinien verbreitet. Für diese Hypothese sprechen tierexperimentelle Studien, in denen eine vermehrte Bildung von BAFF Mäuse vor einer Infektion mit Plasmodien schützte.

rme