Gendefekt erklärt Nierenschäden beim DiGeorge Syndrom

New York - Ein internationales Forscherteam hat herausgefunden, warum es beim DiGeorge Syndrom häufig zu Fehlbildungen der Nieren kommt. Die Ursache liegt laut einem Bericht im New England Journal of Medicine (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1609009) in Mutationen des Gens CRKL, das ein für die Entwicklung der Nieren wichtiges Protein bildet. 

Eines von 2.000 bis 4.000 Kindern wird mit einem DiGeorge-Syndrom geboren. Es wird manchmal auch als CATCH-22-Syndrom bezeichnet nach den vorherrschenden Fehlbildungen am Herzen (C für Cardiax), der „anormalen“ Gesichtsform (A), der Thymusaplasie (T), der Kieferspange (C für cleft) und der Hypokälzämie mit Hypoparathyroidismus (H). Die „22“ verweist auf die Mikrodiletion im Chromosom 22q11 hin, die für die Fehlbildungen verantwortlich sind.   

Die Mikrodiletion führt zum Verlust von etwa 2,5 Millionen Basenpaaren, auf denen sich mehr als 40 Gene befinden. Derzeit wird erforscht, welche Gene für die einzelnen Fehlbildungen verantwortlich sind. In den letzten Jahren wurde erkannt, dass die kardialen Fehlbildungen auf den Verlust des TBX1-Gens zurückzuführen sind. Jetzt ist ein Team um Simone Sanna-Cherchi vom Columbia University Medical Center der Ursache der Nierenfehlbildungen auf die Spur gekommen, die bei etwa 30 Prozent der Patienten vorliegen.

Die Forscher führten zunächst einen groben Genvergleich von 2.666 Kindern mit Fehlbildungen des Urogenitalsystems und 22.094 Kontrollen ohne Fehlbildung durch. Dabei wurden 14 Kinder mit Genvarianten im Chromosom 22q11 entdeckt. Sie befanden sich an jenem Abschnitt, der beim DiGeorge Syndrom fehlt. Die nähere Analyse konnte das verantwortliche Gen auf einen Bereich von neun Genen eingrenzen. 

Die Forscher untersuchten jetzt an Zebrabärblingen, welche Auswirkungen der Verlust der einzelnen Gene auf die Entwicklung der Niere hat. Dadurch konnte die Suche auf drei Gene begrenzt werden. Diese drei Gene wurden jetzt bei 586 Kindern mit Fehlbildungen von Nieren und Urogenitalsystem genau sequenziert. Aus der Abfolge der Basen konnten die Forscher schließen, welche der Genvarianten vermutlich zur Bildung eines veränderten und damit in seiner Funktion defekten Proteins führt. Dabei wurde ein Defekt auf dem Gen CRKL gefunden.

Das Gen CRKL enthält die Information für ein Adapter-Protein, das eine wichtige Rolle bei der Signalweiterleitung von Wachstumsfaktoren hat. Einer dieser Wachstumsfaktoren ist der Fibroblastenwachstumsfaktor. Eine Störung an dieser Stelle erklärt laut Sanna-Cherchi biologisch plausibel, warum es zu Entwicklungsstörungen der Nieren kommt. Den letzten Beweis lieferten Studien an Mäusen, bei denen der Ausfall des CRKL-Gens regelmäßig zu Fehlbildungen führte.

rme