Genetische Erkrankungen ohne Veränderungen der kodierenden Gene

Berlin – Auch Veränderungen in weit von den kodierenden Genen entfernt liegenden nicht-kodierenden Regionen des Genoms können Erkrankungen auslösen. Das berich­ten Wissenschaftler der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik (MPIMG) in der Zeitschrift Cell. Die Forscher haben nun gezeigt, dass Veränderungen insbesondere der äußeren Grenzen von Genbezirken zu erheb­lichen Störungen bei der Regulation der Gene und damit zu Krankheiten führen können.

Das Genom ist in Untereinheiten geteilt, die sogenannten TADs (topologically associated domains). Diese längeren DNA-Abschnitte, die ein oder mehrere Gene und deren regulatorische Elemente enthalten, und insbesondere ihre Abgrenzungen sind von zentraler Bedeutung. Die aktuellen Forschungsergebnisse sind Grundlage für ein neues Verständnis darüber, welche Mechanismen zu genetisch bedingten Erkrankungen führen.

Die Forscher um Stefan Mundlos, Direktor des Instituts für Medizinische Genetik und Humangenetik der Charité, konzentrierten sich bei ihren Untersuchungen auf drei seltene genetische Erkrankungen, bei denen Fehlbildungen von Knochen in Händen und Füßen auftreten. Als Ursache gelten strukturelle Veränderungen des Genoms. „Die Suche nach diesen Veränderungen gehört zum diagnostischen Standard bei der Abklärung genetischer Erkrankungen. Oft bleibt dennoch unklar, ob sie tatsächlich die Ursache sind“, erklärt Mundlos.

Bislang habe man angenommen, dass Fehlfunktionen eines Gens entweder in Verän­derungen des Gens selbst oder in den Steuerungs­faktoren begründet sein müssen, die die Aktivität des Gens regulieren. Die Forscher gehen nun davon aus, dass auch die Umgebung eines Gens – und zwar über eine Entfernung von bis zu mehreren Millionen Basen hinweg – einen starken Einfluss auf die ordnungsgemäße Funktion des Gens besitzt.

„Durch strukturelle Veränderungen können Abgrenzungen, die wie abschirmende Mauern wirken, zwischen funktionellen Einheiten des Genoms entfallen oder an eine andere Stelle versetzt werden“, erläutert Mundlos. Dadurch verändere sich die Zusammensetzung der TAD und Elemente könnten miteinander agieren, die zuvor streng voneinander getrennt waren. In der Folge würden Gene falsch reguliert, was beispielsweise die untersuchten Fehlbildungen verursache.

hil