Gensignaturen deuten auf den Ursprung von Krebserkrankungen

Hinxton – Ein internationales Forscherteam hat fast 5 Millionen Mutationen aus 7.000 Tumoren analysiert. Sie stießen dabei auf 20 Signaturen, die nach der Publikation in Nature (2013; doi: 10.1038/nature12477) einige neue, wenn auch allgemeine Einsichten in die Entstehung von Krebserkrankungen erlauben.

Egal ob sie durch Chemikalien ausgelöst wurden wie der Lungenkrebs des langjährigen Rauchers, oder ob sie Konsequenz einer ungeschützten UV-Exposition der Haut sind wie das Melanom, ob sie das Ergebnis eines „dummen“ Kopierfehlers bei der Zellteilung wie möglicherweise bei manchen Leukämien sind oder ob die Reparatur-Enzyme, die die DNA warten, versagt haben wie beim BRCA1/2-Mammakarzinom.

Krebs ist immer die Folge von somatischen Mutationen. In den Zellen von Tumoren finden sich eine Vielzahl dieser Genfehler, denen man aber meist nicht ansieht, ob sie Ursache der Krebserkrankung sind oder später infolge von anarchischen Zellteilungen im Rahmen der unkontrollierten Zellteilungen entstanden sind.

Die Forschung unternimmt unterschiedliche Versuche, Ordnung in das Chaos zu bringen. Das Team um Michael Stratton vom Sanger Institute in Hinxton bei Cambridge in England hat für die aktuelle Studie die Mutationen einfach nach der Häufigkeit der Basentausche katalogisiert.

Bei den vier Nukleinbasen der DNA – Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T) – ergibt dies genau sechs Möglichkeiten C mit A, C mit G, C mit T, T mit A, T mit C und T mit G. Ihre Zahl erhöht sich auf 96, wenn man die unmittelbar benachbarten Basen hinzuzieht. Aus der Häufigkeit dieser 96 Varianten in den einzelnen Tumoren ermittelten die Forscher insgesamt 21 Signaturen, die einige allgemeine Schlussfolgerungen zulassen.

So wurde die Signatur 1, die sich durch häufige C mit T-Austausche auszeichnet, vor allem bei Krebserkrankungen gefunden, die im Alter häufig sind. Stratton vermutet, dass eine spontane Deamination, die Cytosin in Thymin verwandelt, an der Entstehung dieser Tumoren beteiligt ist. Die Signatur 2, bei der neben C zu T-Mutationen auch C zu G-Muta­tionen häufig sind, könnte Folge einer Überaktivität von APOBEC-Enzymen sein, die Cytidin in die Nukleinbase Uracil verwandelt, die in der DNA nicht vorkommt und von den Reparaturenzymen fälschlicherweise in Guanin oder Thymin umgewandelt wird.

Andere Signaturen weisen auf bestimmte Krebsauslöser hin. So wurde Signatur 4 bei Lungenkrebs, Leberkarzinom und Kopf-Hals-Tumoren gefunden. Alle Tumoren werden mit den schätzungsweise 60 Karzinogenen in Verbindung gebracht, die der Tabakrauch enthält.

Die Signatur 11 könnte sogar die Folge von alkylisierenden Zytostatika sein. Diese Mittel bekämpfen Krebszellen durch den Einbau von Alkylgruppen in die DNA, sie können über den gleichen Mechanismus aber auch gesunde Zellen in Tumorzellen verwandeln.

Die Signatur 9 war dagegen auf Leukämien (CLL) und Lymphome (B-Zell-Lymphome) beschränkt, die mit Hypermutationen in Immunglobulingenen in Verbindung gebracht werden. Eine weitere Entdeckung war die Anhäufungen von Mutationen an einzelnen Abschnitten, was die Genetiker als Kataegis bezeichnen, nach dem griechischen Wort für Gewitter.

rme