Gentherapie bei Hämophilie B langfristig wirksam

London/Memphis – Eine einmalige Gentherapie könnte Patienten mit Hämophilie B künftig vor Blutungen schützen und die regelmäßige Substitution von Gerinnungs­faktoren überflüssig machen. Diesem Ziel ist eine britische Forschergruppe im New England Journal of Medicine (2014; 371:1994-2004) einen wichtigen Schritt näher gekommen.

Mediziner des Royal Free Hospital in London haben im August 2009 begonnen, Patienten mit Hämophilie B mit einer Gentherapie zu behandeln. Die Patienten erhalten eine Infusion in die Armvene. Sie enthält sogenannte adeno-assoziierte Viren 8 (AAV-8), die am St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis/Tennessee mit dem Gen für den Gerinnungsfaktor IX versehen wurden.

Die Viren infizieren die Leberzellen, in denen sie das Gen ablegen, das dann beginnt, den Gerinnungsfaktor IX zu produzieren. Die Hämophilie B gilt als ein ideales Ziel für eine Gentherapie, da bereits eine kleine Erhöhung der Faktor IX-Konzentration über 1 Prozent des physiologischen Werts ausreicht, um starke Blutungen zu verhindern.

Bei allen zehn Männern – die Erkrankung ist X-chromosomal – kam es nach der einma­ligen Infusion zu einem Anstieg der körpereigenen Faktor IX-Produktion, die bis zu vier Jahre lang erhalten blieb. Die ersten vier Patienten mussten allerdings weiterhin Faktor IX substituieren. Das Team um Amit Nathwani vom University College London erhöhte deshalb die Dosis der Gentherapie. Die nächsten sechs Teilnehmer erreichten eine Faktor IX-Konzentration von im Mittel 5,1 Prozent des physiologischen Werts. Die Zahl der schweren Blutungen und die prophylaktische Gabe von Faktor IX-Konzentraten gingen daraufhin um mehr als 90 Prozent zurück.

Bei allen sechs Patienten pendelte sich die Produktion des Gerinnungsfaktors nach einiger Zeit auf ein stabiles Niveau ein. Nathwani hofft deshalb, dass die Behandlung ein langfristiger Erfolg ist. Eine Wiederholung wäre nicht ohne weiteres möglich, da alle Patienten mittlerweile Antikörper gegen AAV-8 entwickelt haben. Sie würden die Viren bei einer erneuten Behandlung vermutlich abtöten, bevor sie die Leber erreichen (Die Forscher könnten jedoch möglicherweise auf andere Serotypen von AAV-8 oder andere Adenoviren wechseln, die das Immunsystem noch nicht kennt).

Im Vordergrund steht jedoch derzeit ein anderes Problem. Bei vier der sechs Patienten, die die höchste Dosis erhalten haben, kam es 7 bis 10 Wochen nach der Infusion zu einem Anstieg der Alanin-Aminotransferase, was von einem vorübergehenden Rückgang der Faktor IX-Produktion begleitet war. Es handelt sich vermutlich um eine Immun­reaktion, die von T-Zellen getragen wurde. Alle Patienten wurden erfolgreich mit Prednisolon behandelt, und da es zu keinen langfristigen Leberschäden kam, scheint die Nebenwirkung beherrschbar zu sein. Wichtig ist auch, dass bisher kein Patient neutralisierende Antikörper gegen Faktor IX entwickelte.

Die Forscher haben eine Anschlussstudie begonnen. In London und Memphis sollen zwölf Patienten behandelt werden. Es gibt Pläne, die Behandlung auf jüngere Patienten auszudehnen. Die AAV-8-Plattform könnte ohne Weiteres auch auf die Behandlung der Hämophilie A angewendet werden. Auch hierzu gibt es der Pressemitteilung zufolge bereits Überlegungen. Die Gentherapie könnte die Patienten nicht nur von den regelmäßigen Injektionen mit Gerinnungsfaktoren befreien. Auch die Kostenträger würden vermutlich entlastet. Gerinnungsfaktoren gehören zu den teuersten Medikamenten. Pro Patient können schnell Kosten von 250.000 US-Dollar pro Jahr anfallen.

rme