Gentherapie des Morbus Batten erzielt erste Erfolge bei Hunden

Philadelphia – Kinder mit Morbus Batten, einer seltenen lysosomalen Speicherkrankheit, sterben unbehandelt oft schon im ersten Lebensjahrzehnt. Eine einmalige Injektion von genmodizifierten Viren, die eine korrekte Version des defekten Gens in die Ependym-Zellen integrieren und sie damit zum Produzenten des fehlenden Enzyms machen, hat den Verlauf in einem Hundemodell der Erkrankung deutlich abgeschwächt, wie eine Studie in Science Translational Medicine (2015; 7: 313ra180) zeigt.

Ursache der spätinfantilen neuronalen Ceroid-Lipofuszinose (Morbus Batten), an der weltweit nur wenige tausend Patienten leiden, ist ein Defekt im TPP1-Gen. Es kodiert das Enzym Tripeptidylpeptidase 1. Dieses Enzym, eine saure Protease, wird in Lyso­somen zum Abbau von Proteinen benötigt. Sein Mangel führt zur Akkumulation der Substrate, was zuerst im Zentralnervensystem zu Störungen führt: Die Kinder bleiben etwa ab dem zweiten Lebensjahr in der Entwicklung zurück. Schon bald kommt es zu neurologischen Ausfällen und schließlich zu einer Demenz, die am Ende nicht mit dem Leben vereinbar sind.

Die Behandlung besteht derzeit in einer Substitution des fehlenden Enzyms, die die Firma Biomarin aus Novato in Kalifornien derzeit in einer klinischen Studie untersuchen lässt. Das Enzym Cerliponase alfa wird dabei über einen Katheter in den Liquorraum geleitet, von wo aus es in die Hirnzellen gelangt. Die Therapie muss in kurzen Anständen wiederholt werden und der erforderliche Katheter setzt die Patienten lebenslang einem Infektionsrisiko aus. Eine Gentherapie, die die Ependym-Zellen, die die Liquorräume auskleiden, zum Produzenten des Enzyms macht, könnte dies vermeiden.

Das Team um Beverly Davidson von Children's Hospital of Philadelphia erprobt die Behandlung derzeit an einem Hundemodell der Erkrankung. Den Tieren fehlt das gleiche Gen wie Kindern mit Morbus Batten und sie verenden unbehandelt ebenfalls an den Folgen einer zunehmenden Akkumulation von Stoffwechselprodukten in den Hirnzellen. Den Forschern ist es jetzt gelungen, die korrekte Version des TPP1-Gens mit einer Genfähre in den Ependymzellen zu platzieren. Sie verwendeten dafür ein Adenpo-Assoziiertes Virus (AAV), das auch für andere Gentherapien genutzt wird. 

Schon bald nach der Therapie war das Enzym im Liquor nachweisbar. Die einmalige Gentherapie verzögerte laut Davidson bei den Hunden den Ausbruch der Erkrankung und verlangsamte seinen Verlauf. Die Hunde zeigten laut Davidson lange keine Störungen der Motorik, sie fanden sich in einem Labyrinth zurecht (kognitiver Test) und sie kommunizierten mit anderen Hunden. Auch wenn die Hunde nicht geheilt wurden, so scheint die Therapie doch das Fortschreiten der Krankheit und den kognitiven Verfall zu verlangsamen, hofft Davidson. Auch die Lebensdauer der Tiere wurde verlängert.

Trotz der begrenzten Behandlungserfolge betrachtet Davidson die Gentherapie als Alternative zu der derzeitigen Substitutionstherapie, für die die Kinder im Abstand von wenigen Wochen in einem Zentrum behandelt werden müssen. Ob ein klinischer Einsatz geplant ist, geht aus Studie oder Pressemitteilung nicht hervor.

rme