Genvariante verbessert kognitive Fähigkeiten bei Mäusen und Menschen

San Francisco – Die Variante eines Gens, die bei Mäusen die Lebensspanne verlängert, scheint bei Menschen die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern, was Forscher in Cell Reports (2014; doi: 10.1016/j.celrep.2014.03.076) auf die vermehrte Bildung eines Rezeptors in Synapsen des Hippocampus zurückführen.

Im Jahr 1997 entdeckten japanische Forscher ein Protein, das Mäuse länger leben lässt. Sie tauften das Protein Klotho nach einer der drei Schicksalsgöttinnen der griechischen Mythologie, die den Lebensfaden spinnt (den die anderen beiden messen und abschnei­den). Das zugehörige Gen gibt es auch beim Menschen, und etwa ein Fünftel trägt die Variante KL-VS, mit der Mäuse länger leben.

Klotho wird in verschiedenen Organen exprimiert, darunter in Nieren, Plazenta, Dünn­darm und Prostata. Es scheint in den Organen unterschiedliche Funktionen zu haben. Eine verkürzte Form von Klotho ist auch im Blut nachweisbar. Im Alter nimmt die Produk­tion von Klotho generell ab. Das Team um Dena Dubal und Lennart Mucke vom Gladstone Institute in San Francisco hat jetzt die Auswirkungen von Klotho auf die kognitiven Funktionen untersucht, die ebenfalls im Alter abnehmen.

Zunächst verglichen sie die kognitiven Fähigkeiten von 711 Menschen im Alter von 52 bis 85 Jahren mit ihrem Genstatus. Es wurden Tests zum Gedächtnis, zur Aufmerk­samkeit, zur räumlichen Orientierung und zur Sprache durchgeführt. In allen drei Gruppen erzielten die Teilnehmer mit der Variante KL-VS die besten Ergebnisse.

Auch wenn keine formellen Intelligenztests durchgeführt wurden, scheinen die Träger der Variante KL-VS doch einen signifikant höheren IQ zu haben. Die Vorteile waren unabhängig von Alter, Geschlecht oder dem Apolipoprotein 4-Gen, dem wichtigsten genetischen Risikofaktor für die Alzheimer-Demenz.

Danach untersuchten die Forscher transgene Mäuse, die das Protein Klotho vermehrt produzieren. Auch sie scheinen intelligenter zu sein als ihre Artgenossen. In Labyrinthen fanden sie sich besser zurecht, in Tests zum räumlichen Lernen erzielten sie nach Aus­kunft von Dubal und Mucke doppelt so gute Ergebnisse.

Die Forscher analysierten daraufhin das Hirngewebe der Mäuse. Sie fanden hier Veränderungen in den Synapsen glutaminerger Neurone im Hippocampus, dem Gedächt­niszentrum des Gehirns. Die Kommunikation an diesen Synapsen wird unter anderem durch NMDA-Rezeptoren kontrolliert. Ein Bestandteil der NMDA-Rezeptoren ist die Untereinheit GluN2B.

Frühere Studien hatten gezeigt, dass GluN2B an Lernvorgängen und Gedächtnisbildung beteiligt ist. Dubal und Mucke können jetzt zeigen, dass die Synapsen der transgenen Mäuse mehr GluN2B-Untereinheiten aufwiesen als die Synapsen in einer Kontrollgruppe anderer Mäuse.

Die Blockade der GluN2B-Untereinheit mit dem Antagonisten Ifenprodil schwächte die Lernfähigkeit und die Gedächtnisbildung der Tiere. Die Forscher gehen deshalb davon aus, dass das Protein Klotho die kognitiven Leistungen über einen Anstieg der GluN2B-Untereinheiten erhöht. Ob diese Erkenntnis, etwa durch die Gabe von Klotho, therapeutisch umgesetzt werden kann, ist unklar.

rme