Grundlagen bislang unheilbarer Form der Leukämie bei Kindern entschlüsselt

Kiel – Die genetischen Grundlagen einer bislang als unheilbar geltende Form der Leukämie bei Kindern haben Wissenschaftler von fünf deutschen und einer Schweizer Institution entschlüsselt. Sie haben dabei auch Hinweise für Therapiemöglichkeiten bestimmt. Die Studie ist in Nature Genetics erschienen (doi: 10.1038/ng.3362).

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter. Innerhalb der Erkrankung können verschiedene Formen auftreten, die sich durch bestimmte Veränderungen im Erbmaterial der Leukämiezellen unterscheiden. In den vergangenen Jahrzehnten haben sich für die meisten Formen der ALL die Überlebenschancen für Kinder deutlich verbessert.

Bei einer bestimmten Form der ALL ist das Erbgut der Leukämiezellen so verändert, dass zwei bestimmte Gene, TCF3 und HLF, fehlerhaft zusammengelagert sind. Onkologen sprechen von „TCF3-HLF-positiven Leukämiezellen“. Leukämien mit dieser Veränderung im genetischen Code sind bislang resistent gegenüber allen gängigen Therapieoptionen.

In einem Verbundprojekt analysierten Forscher von sechs Institutionen, koordiniert von Andre Franke, Institut für Klinische Molekularbiologie der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, und Martin Stanulla von der Medizinischen Hochschule Hannover, das Erbgut TCF3-HLF-positiver Leukämiezellen. Sie fanden heraus, dass bei dieser bestimmten ALL-Form zusätzlich zu den zwei fehlerhaft zusammengelagerten Genen noch andere DNA-Bereiche regelmäßig verändert sind. Die betroffenen Bereiche steuern die Entwicklung von B-Lymphozyten und fördern das Zellwachstum.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die so entstehenden Fehlerkombinationen nicht zufällig vorliegen. Sie wirken so zusammen, dass sie vorteilhaft für die Krebszelle sind“, sagt Franke. Im Zusammenspiel erlaubt diese Fehlerkombination eine bislang nicht wahrgenommene Rückentwicklung der Leukämiezellen auf eine sehr frühe, stamm­zellartige Entwicklungsstufe, die man den Zellen von außen nicht ansehen kann. „Man könnte diese Form der Leukämie auch als eine Art ‚Wolf im Schafspelz‘ bezeichnen“, erläutert Stanulla.

Forscher im Universitätskinderspital Zürich haben unter Leitung von Jean-Pierre Bourquin zusätzlich ein Modell entwickelt, um therapeutische Substanzen auf ihre Wirksamkeit zu testen. Von etwa hundert getesteten Wirkstoffen zeigten einige eine sehr starke Wirkung auf TCF3-HLF-positive Leukämiezellen. Insbesondere ein getestetes Medikament, Venetoclax (ABT-199), führte im Modellsystem zu einem deutlichen Rückgang der Erkrankung, gefolgt von langanhaltenden Phasen ohne Krankheits­zeichen, wenn es in Kombination mit einer herkömmlichen Chemotherapie für Leukämien verabreicht wurde.

„Die Ergebnisse der durchgeführten Medikamententests stimmen uns sehr hoffnungsvoll. Nun müssen wir in klinischen Studien zügig prüfen, wie die Ergebnisse des Verbund­projekts zukünftig für die Leukämiebehandlung optimal genutzt werden können“, sagt Bourquin.

An dem Projekt waren zu gleichen Teilen Forscherteams der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU), der Medizinische Hochschule Hannover (MHH), des Europäischen Labors für Molekularbiologie (EMBL) Heidelberg, des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik Berlin, der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf und der Universität Zürich beteiligt. Gefördert wurde das Verbundprojekt durch das Bundesamt für Strahlenschutz im Rahmen des Umweltforschungsprogramms des Bundesum­weltministeriums sowie den Schweizerischen Nationalfonds (SNF). 

hil