Hämophilie B: Kopfsalat induziert orale Immuntoleranz bei Hunden

Philadelphia – Die Fütterung mit einem genetisch modifizierten Kopfsalat hat bei Hunden mit Hämophilie B verhindert, dass es nach der Behandlung mit menschlichen Gerinnungs­faktoren zu einer Hemmkörperhämophilie kam. Die Studie in Molecular Therapy (2017; doi: 10.1016/j.ymthe.2016.11.009) schafft die Voraussetzungen für erste klinische Studien beim Menschen.

Die Hämophilien A und B werden durch einen genetischen Mangel der Gerinnungs­faktoren VIII oder IX ausgelöst. Die Injektion des fehlenden Gerinnungsfaktors kann die Patienten vor Blutungen schützen. Die substituierten Gerinnungsfaktoren werden jedoch vom Immunsystem als fremde Antigene angesehen.

Es kommt deshalb – bei der Hämophilie A häufiger als bei der Hämophilie B – zur Bildung von Antikörpern, die die Gerinnungsfaktoren neutralisieren und die Behandlung unwirksam werden lassen. Die Behandlung dieser Hemmkörperhämophilie besteht derzeit in einer hochdosierten Therapie mit den Gerinnungsfaktoren. Diese „Immun­toleranzinduktion“ ist nicht immer erfolgreich und auf die Dauer sehr kostspielig.

Wesentlich eleganter wäre eine Behandlung, die verhindert, dass es überhaupt zu einer Hemmkörperhämophilie kommt. Ein vielversprechender Ansatz ist Aufnahme der Antigene mit der Nahrung. Diese orale Immuntoleranz, deren Vorbild die Vermeidung einer Lebensmittelallergie durch frühzeitige Exposition in der Kindheit (Stichwort Erdnuss­allergie) ist, erschien bisher bei der Hemmkörperhämophilie A oder B aussichts­los. Die Gerinnungsfaktoren sind relativ große Moleküle. Sie würden vom Magensaft denaturiert und von der Darmschleimhaut nicht resorbiert. 

Ein „transplastomischer“ Salat, den der Biochemiker Henry Daniell von der Universität von Philadelphia geschaffen hat, könnte dieses Problem umgehen. Der Forscher hat das Gen für den Gerinnungsfaktor IX in das Genom der Chloroplasten des Kopfsalats eingebaut (Chloroplasten haben wie die Mitochondrien der menschlichen Zellen ein eigenes Erbgut). Die Salatpflanzen produzieren unter Lichteinstrahlung den mensch­lichen Gerinnungsfaktor. Sie produzieren ihn allerdings nicht in reiner Form, sondern zusammen mit der Untereinheit B des Cholera-Toxins. Daniell hat das Gen für ein entsprechendes Fusionsprotein ins Erbgut der Salatpflanze integriert.  

Der Einbau in die Chloroplasten führt dazu, dass die Gerinnungsfaktoren erst im Darm aufgeschlossen werden. Die Fusion mit dem Cholera-Toxin sorgt dafür, dass die Gerinnungsfaktoren vom Darm resorbiert werden.

Die Forscher haben die orale Immuntoleranz an Hunden mit Hämophilie B erprobt. In einer Versuchsreihe wurden vier Hunde mit dem „transplastomischen“ Kopfsalat gefüttert, während eine Behandlung der Hämophilie B mit humanen Gerinnungsfaktoren begonnen wurde. Normalerweise führt diese Behandlung mit dem spezies-fremden Protein sofort zu einer Hemmkörperhämophilie. Dies war auch in einer Kontrollgruppe der Fall, die nicht mit dem „transplastomischen“ Kopfsalat gefüttert wurde: Zwei von vier Tieren entwickelten dort sogar eine anaphylaktische Reaktion.

Von den vier Tieren, denen die Gerinnungsfaktoren mit dem Salat oral verabreicht wurden, erkrankte dagegen nur eines. Bei den anderen kam es nur zu einer minimalen Abwehrreaktion gegen den menschlichen Gerinnungsfaktor. Die Bildung von IgG2-Antikörpern war nur leicht erhöht und 32-fach geringer als in der Kontrollgruppe. IgG1-Antikörper und die allergischen IgE-Antikörper wurden gar nicht gebildet.

Die orale Toleranzinduktion blieb ohne Nebenwirkungen. Daniell plant deshalb – nach weiteren toxikologischen Tests an Tieren – noch in diesem Jahr einen Zulassungsantrag bei der FDA zu stellen. Vor einer Markteinführung müssten dann allerdings zunächst klinische Studien die Sicherheit und Effektivität bei Patienten mit Hämophilie B bestä­tigen. Der „transplastomische“ Kopfsalat könnte in gleicher Weise auch auf die Pro­duktion des Gerinnungsfaktors VIII für die Behandlung der häufigeren Hämophilie A programmiert werden.

rme