Hyperprogression: Mutationen könnten Therapieversagen mit Check­point-Inhibitoren anzeigen

San Diego – Die „explosionsartige“ Vergrößerung von Tumoren, zu denen es manchmal unter der Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren kommt, könnte durch Mutationen in bestimmten Genen ausgelöst werden, wie neue Studienergebnisse in Clinical Cancer Research (2017; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3133) zeigen.

Checkpoint-Inhibitoren, die die körpereigene Immunantwort auf den Tumor verstärken, haben in den letzten fünf Jahren die Behandlung von Krebserkrankungen verändert. Der CTLA-4-Antikörper Ipilimumab und die anti-PD-1/PD-L1—Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab erzielen jedoch nicht bei allen Patienten eine gute Wirkung. Dies ist von der Chemotherapie her bekannt und nicht weiter verwunderlich. Ungewöhnlich ist allerdings, dass es bei einigen Patienten gleich nach Beginn der Behandlung zu einem rapiden Wachstum der Tumore kommt.

Dass es sich dabei nicht um Einzelfälle handelt, zeigte kürzlich eine Untersuchung des Institut Gustave Roussy in Villejuif bei Paris. Dort kam es bei 12 von 131 Patienten (9,2 Prozent), die im Rahmen klinischer Studien eine Monotherapie mit anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern erhalten hatten, innerhalb von weniger als zwei Monaten zu einer Verdoppelung des Tumorvolumens. Das Team um Jean-Charles Soria konnte keinen Grund für die plötzliche Volumenzunahme erkennen. Weder Tumortyp noch die Tumorgröße zu Beginn der Behandlung lieferten einen Anhaltspunkt. Interessanterweise kam es vor allem in den bestehenden Tumoren zu einer Größenzunahme, die Neubildung von Metastasen schien nicht beschleunigt zu werden (Clinical Cancer Research 2016; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1741).

Ein Team um Razelle Kurzrock von der Universität von Kalifornien in San Diego berichtet jetzt über ein ähnliches Phänomen. In der Klinik war es bei 49 von 155 Patienten (31,7 Prozent) zu einer Hyperprogression gekommen, die Kurzrock allerdings weiter definiert als ihre französischen Kollegen. Kriterien waren eine Verkürzung der Dauer bis zum Behandlungsversagen von weniger als zwei 2 Monate oder eine mehr als 50-prozentige Zunahme des Tumorvolumens oder eine mehr als zweifache Beschleunigung der Tumorprogression.

In San Diego wurden bei allen Patienten ausführliche Genom-Analysen durchgeführt. Kurzrock hebt in ihrer Arbeit sechs Patienten hervor, bei denen ungewöhnliche Mutationen die Tumorprogression erklären könnte. Die Tumore von vier Patienten hatten Extrakopien der Gene MDM2 oder MDM4 (es waren die einzigen Patienten mit Extrakopien in der gesamten Kohorte). Bei zwei weiteren Patienten war das Gen für den endothelialen Wachstumsfaktor (EGFR) mutiert. 

Bei den Patienten mit Extrakopien von MDM2 oder MDM4 vergrößerten sich die Tumore um 55 bis 258 Prozent. Die Progression beschleunigte sich um den Faktor 2,3 bis 42,3. Bei den Patienten mit Mutationen im EGFR kam es zu einer Größenzunahme um 54 und 125 Prozent sowie zu einer Beschleunigung der Progression um den Faktor 36 und 42.  

Die Studie kann den Zusammenhang nicht belegen. Eine Beschleunigung des Tumorwachstums ließe sich allerdings plausibel erklären. Die Behandlung mit den Checkpoint-Inhibitoren könnte laut Kurzrock über einen Anstieg von Interferon den JAK-STAT-Signalweg aktivieren, der über die vermehrte Expression des Interferon-regu­lierenden Faktors 8 auf den Promoter des MDM2-Gens einwirken könnte. Auch eine Aktivierung von EGFR ist laut Kurzrock eine vorstellbare Folge der Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren. 

Sollte die Forscherin recht haben, dann könnte ein Gentest vor Behandlungsbeginn jene Patienten identifizieren, die besser nicht mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden sollten. Für eine Empfehlung ist es laut Kurzrock noch zu früh. Zunächst sollte abgewartet werden, ob andere Zentren die Erfahrungen bestätigen.

rme