Lasker-Preis geht auch an deutschen Hepatitis C-Forscher

New York – Die diesjährigen Preise der US-amerikanischen Lasker-Stiftung, gelegentlich als Vorzimmer zum Medizin-Nobelpreis bezeichnet, ehren sieben Forscher. Die Themen sind zum einen die Entdeckung eines Proteins, mit dem sich gesunde Zellen, aber auch Krebszellen, vor den Folgen eines Sauerstoffmangels schützen. Zum anderen wurde die erfolgreiche Vermehrung des Hepatitis C-Virus im Labor und die dadurch ermöglichte Entwicklung von Medikamenten geehrt. Ein Preis ging an den Autor eines wegweisenden Fachbuchs zur Molekularbiologie. Der Preis ist mit 250.000 US-Dollar pro Person hoch dotiert.

Die meisten Lebewesen, darunter auch der Mensch, benötigen Sauerstoff, um die Energie aus den aufgenommenen Nahrungsmitteln freizusetzen. Der Sauerstoff, ein gefährliches Gas, wird in speziellen Behältern, den Erythrozyten, an die Zellen geliefert. Das Hormon Erythropoetin sorgt dafür, dass genügend Transportkapazitäten zur Verfügung stehen. Auf der Suche nach den Mechanismen, die unter Sauerstoffmangel die Produktion von Erythropoetin antreiben, ist der US-Forscher Gregg Semenza, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, auf das Protein HIF-1 (für Hypoxie-induzierter Faktor) gestoßen.

HIF-1 ist nicht nur in den erythropoetinproduzierenden Zellen der Niere vorhanden. Es schützt auch die meisten anderen Zellen des Körpers davor, im Fall eines Sauer­stoffmangels sofort abzusterben. Zusammen mit Peter Ratcliffe, Universität Oxford, konnte Semenza die Regulierung von HIF-1 klären. Dabei konnten sie mit William Kaelin Jr, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, dem dritten Preisträger, nebenbei die Pathogenese des von Hippel-Lindau-Syndroms (VHL) klären. Die seltene Erbkrankheit, die mit Gefäßmissbildungen in Auge und Zentralnervensystem einhergeht, wird durch eine Mutation im VHL-Protein ausgelöst.

Es stellte sich heraus, dass das VHL-Protein benötigt wird, um in den Zellen HIF-1 abzubauen – das Protein wird über Proteasome, die zelleigene „Müllverbrennung“ entsorgt. Ist das VHL-Protein defekt, kann HIF-1 nicht entsorgt werden. Dies signalisiert den Zellen einen Sauerstoffmangel, der gar nicht vorhanden ist. Die Zelle trifft Gegenmaßnahmen. Sie bestehen beispielsweise in der Freisetzung von VEGF, das die Bildung neuer Blutgefäße stimuliert. Dies erklärt die Gefäßmissbildungen im VHL-Syndrom.

Die Forscher konnten weiter klären, warum HIF-1 nur bei hoher Sauerstoffkonzen­tration, nicht aber unter Sauerstoffmangel (bei gesunden Menschen) am HVL-Protein bindet. Der Grund ist eine chemische Veränderung von HIF-1. Das Enzym Prolyl-Hydroxylase fügt eine OH-Gruppe an das HIF-1-Enzym. Das geht nur mit Hilfe von Sauerstoff. Darum wird HIF-1 nur bei guter Sauerstoffverwertung abgebaut. Die Maßnahmen zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung werden dann gestoppt.

An dieser Stelle ergeben sich neue Anstöße für die Entwicklung neuer Medikamente. So können Prolyl-Hydroxylase-Inhibitoren den Zellen einen Sauerstoffmangel vorgaukeln und in den Nieren die Produktion von Erythropoetin steigern. Sie könnten zur Behandlung  einer Anämie eingesetzt werden. Die tierexperimentellen und ersten klinischen Studien sollen vielversprechend sein. Wirkstoffe, die HIF-1 hemmen, könnten dagegen bei der Krebsbehandlung wirksam sein. Ein mögliches Ziel ist das Nierenzellkarzinom, dessen Zellen durch eine Überproduktion von HIF-1 dafür sorgen, dass genügend Sauerstoff für das weitere Wachstum vorhanden ist.

Das zweite Thema des diesjährigen Lasker-Preises hat bereits zur Entwicklung von Medikamenten geführt. In den letzten Jahren wurden mehrere direkt wirksame Substanzen (DAA) eingeführt, die eine Hepatitis C zuverlässig hemmen, weitere Mittel befinden sich in der Pipeline. Die Entwicklung der DAA wäre nicht möglich gewesen ohne die Möglichkeit, das Virus in Kulturen zu vermehren. Das Hepatitis C-Virus war 1989 nur anhand von RNA-Spuren entdeckt worden. Alle Versuche, die RNA in eine Zelle einzubauen, damit diese die Viren produziert, misslangen lange Zeit.

Erst Ralf Barrenschlager von der Universität Heidelberg und Charles Rice von der Rockefeller University, New York, zwei weitere Preisträger, entwickelten ein „Replicon“ genanntes Verfahren. Mit ihm lässt sich zwar nicht das komplette Virus, wohl aber einige seiner Bestandteile in großer Menge herstellen. Michael Sofia von der Firma Pharmasset, Princeton, konnte mit Hilfe dieser Proteine ein Mittel entwickeln, das ähnlich wie bei den HIV-Medikamenten ein für die Replikation der Hepatitis C-Viren wichtiges Protein hemmt.

Dieses Protein ist die RNA-Polymerase. Das Mittel ist Sofosbuvir, das erste DAA, das 2014 zur Behandlung der Hepatitis C zugelassen wurde. Inzwischen sind weitere DAA hinzugekommen, mit denen die Hepatitis C innerhalb weniger Wochen zur Ausheilung gebracht werden kann.

Der siebte Preisträger, Bruce Alberts von der Universität von Kalifornien in San Francisco, wurde von der Lasker Stiftung nicht nur für seine Entdeckungen zur DNA-Replikation geehrt, sondern auch als Autor des Buches Molecular Biology of the Cell, das seit 1970 in inzwischen sechster Auflage den Studenten (und anderen Interessierten) in einfacher Sprache die komplexen Zusammenhänge der Molekularbiologie erklärt.

rme