Leukämie: Genvariante erhöht Toxizität von Vincristin

Memphis – Eine Variante im Gen CEP72, das im Zellkern das Centromer stabilisiert, erhöht bei Kindern, die zur Behandlung einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) mit Vincristin behandelt werden, das Risiko einer peripheren Polyneuropathie, die die dosislimitierende Nebenwirkung der Chemotherapie ist. Die Forscher hoffen im US-amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2015; 313: 815-823), dass sie die Erkenntnis zur Entwicklung einer schonenderen Chemotherapie nutzen können.

Bei der ALL im Kindesalter werden heute Heilungsraten von mehr als 85 Prozent erzielt. Das Zytostatikum Vincristin hat an diesem Erfolg einen großen Anteil. Der Mitosehemmer kann jedoch eine irreversible Polyneuropathie mit neuropathischen Schmerzen sowie sensorischen und motorischen Funktionsstörungen auslösen, die manuelle Geschick­lichkeit, Gleichgewicht und den Gang der Patienten auf Dauer behindern.

Bislang gibt es keine Möglichkeit, die Nebenwirkung vorherzusagen. Um mögliche Anhalts­punkte zu finden, hat ein Team um William Evans vom St. Jude Children's Research Hospital in Memphis bei 312 Patienten mit ALL eine genomweite Assozia­tionsstudie durchgeführt. Die Forscher verglichen das Erbgut der Patienten an fast einer Million Stellen. Dabei stießen sie auf eine Variante im Gen CEP72: 60,8 Prozent der Patienten mit dieser Variante entwickelten eine periphere Polyneuropathie. Bei anderen Kindern betrug die Inzidenz nur 23,4 Prozent.

Das CEP72-Gen enthält die Geninformation für ein Protein, das Bestandteil des Centromers ist. Das Centromer ist die Knotenstelle, an der die beiden Chromatiden verbunden sind, die bei der Zellteilung von den Mikrotubuli des Spindelapparates auseinander gezogen werden. Vincristin verhindert die Bildung der Mikrotubuli.

Evans vermutet nun, dass die Mutation im CEP72-Gen das Centromer schwächt, was Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Vincristin haben könnte. Tatsächlich zeigen die von Evans durchgeführten Zellexperimente, dass Vincristin in Zellen mit der Genvariante eine verstärkte Wirkung erzielt. Dies könnte bedeuten, dass die Vincristindosis bei Kindern mit der Genvariante gesenkt werden könnte, ohne die hohe Erfolgsrate zu gefährden. In diesem Fall bliebe den Kindern die periphere Polyneuropathie und ihre lebenslangen Folgen erspart.

rme