„Marsili-Syndrom“: Gendefekt macht Familie schmerzlos

London – Eine Punktmutation in einem Gen auf dem Chromosom 14 ist dafür verant­wort­lich, dass eine Familie aus Italien keinen Schmerz spürt. Die Forscher hoffen in Brain (2017; doi: 10.1093/brain/awx236), dass ihre Entdeckung zur Entwicklung neuer Schmerzmedikamente führen kann.

6 Mitglieder der Familie Marsili, nach der das Syndrom benannt wurde, kennen keine Schmerzen. Dies hat für die 78-jährige Großmutter, ihre beiden Töchter mittleren Alters und 3 Enkelkinder, 2 Mädchen und 1 Junge, nicht nur Vorteile. Die fehlende Warn­funktion führte beispielsweise dazu, dass die Tochter einen Knochenbruch an der Schulter nach einem Skiunfall erst am Tag danach bemerkte.

Auch die anderen Familienmitglieder berichteten dem Team um James Cox vom Wolfson Institute for Biomedical Research in London über zahlreiche Verletzungen, die zunächst ignoriert wurden, weil sie keinen Schmerzreiz auslösten. Auch Hitze nehmen die Betroffenen nicht wahr, was zu zahlreichen Verbrennungen führte. Der Geruchs- und Tastsinn war erhalten, ebenso der Geschmackssinn mit der Ausnahme von Chili, da Capsaicin seine Schärfe der Reizung von Schmerzfasern verdankt.

Dass die Hyposensitivität eine genetische Ursache haben musste, lag auf der Hand. Der Stammbaum deutete klar auf einen autosomal-dominanten Erbgang hin. Die Ursache konnten die Forscher schließlich durch die Sequenzierung des Exoms ermitteln. Das ist die Gesamtheit der Gene, die die Information für alle Proteine des Körpers enthalten. Beim Vergleich mit veröffentlichten Sequenzen, etwa des 1.000-Genome-Projekts, stießen die Forscher auf zwei Genvarianten, von denen eine sich als Volltreffer erwies.

Eine Punktmutation im Gen ZFHX2, die zum Austausch einer Aminosäure (von Arginin nach Lysin) führt, erzeugte auch bei sogenannten Knock-out-Mäusen eine Schmerz­freiheit. ZFHX2 enthält die Information für ein Protein, das durch Anlagerung an die DNA vermutlich die Aktivität anderer Gene beeinflusst. Die genauen genetischen Abläufe sind noch nicht bekannt. Die Mutation scheint die regulatorische Funktion von ZFHX2 zu verändern, nicht aber völlig aufzuheben. Mäuse, denen das Gen ZFHX2 komplett entfernt wurde, zeigten paradoxerweise eine Überempfindlichkeit gegen Hitze.

Das „Marsili-Syndrom“ ist nicht die einzige Form der erblichen Schmerzlosigkeit und auch nicht die erste, deren Ursache geklärt werden konnte. Die häufigste Form wird durch Mutationen im Gen SCN9A ausgelöst. Es kodiert den Membrankanal „Na v 1.7“, der in Nervenzellen am Zustandekommen des Aktionspotenzials beteiligt ist, der physiologischen Grundlage für die Weiterleitung von  Nervenimpulsen. Defekte in „Na v 1.7“ führen zu einer vermehrten Bildung von endogenen Opioiden, weshalb die Schmerzlosigkeit durch Gabe von Naloxon aufgehoben werden konnte.

2 andere Gendefekte, die eine angeborene Analgesie verursachen, haben bereits zur Entwicklung von Wirkstoffen geführt, die derzeit als Schmerzmittel getestet werden. Cox hofft, dass sich auch das im ZFHX2 codierte Protein als Ansatzpunkt für ein Analgetikum eignen könnte.

rme