Melanom: Adjuvantes Ipilimumab erhöht Überlebenschancen

Paris – Der monoklonale Antikörper Ipilimumab, der 2011 als erster „Checkpoint-Inhibitor“ zur Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms zugelassen wurde, kann bei Patienten mit resezierbaren Tumoren als adjuvante Therapie die Überle­benschancen verbessern. Dies zeigen die Ergebnisse einer Phase 3-Studie, die auf der Jahrestagung der European Society for Medical Oncology in Kopenhagen vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611299) publiziert wurden.

Die meisten neuen Krebsmedikamente werden zunächst an Patienten untersucht, deren Tumor so weit fortgeschritten ist, dass eine Heilung nicht mehr zu erwarten ist. Dies war auch bei Ipilimumab der Fall, das vor einigen Jahren als erster „Checkpoint-Inhibitor“ für Furore sorgte. Der CTLA-4-Antikörper, der verhindert, dass der Tumor die Immunab­wehr ausbremst, wurde zunächst an Patienten mit nicht-resezierbarem oder metas­tasiertem malignem Melanom getestet, die bereits austherapiert waren. Die Behandlung mit Ipilimumab verlängerte damals die mittlere Überlebenszeit von sechs auf zehn Monate, was zur Zulassung in den USA und in Europa führte.

Der nächste Schritt war eine Phase 3-Studie, in der Patienten mit resezierbarem Melanom nach der Operation mit Ipilimumab behandelt wurden. Diese adjuvante Therapie soll dieses Mal nicht (nur) die Überlebenszeiten verlängern, sondern die Heilungschancen erhöhen. Der Hersteller führte hierzu zwei Studien durch, eine in Nordamerika, die andere (überwiegend) in Europa. Die zweite Studie wurde von der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zwischen 2008 und 2011 an 97 Zentren durchgeführt.

951 Patienten mit einem Melanom im Stadium III nahmen an der Studie teil. Die Patienten hatten ein erhöhtes Sterberisiko, weil sich bereits Metastasen in der Nähe des Primärtumors oder in den Lymphknoten gebildet hatten. Bei allen Patienten wurde nach der Entfernung des Tumors zwar eine regionale Lymphadenektomie durchgeführt. Erfahrungsgemäß kommt es aber bei etwa der Hälfte der Patienten später zur Metasta­senbildung. Die adjuvante Therapie mit Ipilimumab sollte dies verhindern und damit langfristig das Überleben der Patienten sichern.

Die im letzten Jahr im Lancet Oncology (2015; 16: 522-30) vorgestellten Zwischen­ergeb­nisse zeigten, dass Ipilimumab nach 2,7 Jahren das rezidivfreie Überleben verbesserte, was in den USA zu einer Ausweitung der Indikation führte. Jetzt liegen die abschließenden Ergebnisse der Studie EORTC 18071 zur Gesamtsterblichkeit vor.

Wie Alexander Eggermont vom Institut Gustave Roussy in Villejuif bei Paris berichtet, lebten nach fünf Jahren noch 65,4 Prozent der Patienten, die mit Ipilimumab behandelt wurden, gegenüber 54,4 Prozent in der Placebo-Gruppe der Studie. Dies ergibt eine Hazard Ratio von 0,72, die mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,58 bis 0,88 signifikant war. Die Chancen, den Tumor zu überleben, erhöhten sich für den einzelnen Patienten damit um etwa 11 Prozentpunkte.

Dafür müssen die Patienten allerdings die nicht unerhebliche Toxizität der Immun­therapie ertragen. Bei 54,1 Prozent der Patienten kam es zu ausgeprägten Nebenwirkungen (Grad 3), die oft die Hospitalisierung zur Einleitung von intensiven medikamentösen und supportiven Maßnahmen erforderlich machten, oder sogar zu lebensbedrohlichen Komplikationen (Grad 4) führten.

Am häufigsten waren gastrointestinale Nebenwirkungen wie Durchfall oder Kolitis (16 Prozent), eine Hepatotoxizität mit Anstieg der Leberwerte (11 Prozent) oder endokrine Störungen wie eine Hypophysitis (8 Prozent). Die meisten Nebenwirkungen konnten durch etablierte Therapien beherrscht werden. Nur die endokrinen Störungen hielten länger an und machten manchmal eine dauerhafte Hormonersatztherapie erforderlich.

Die um 11 Prozent erhöhte Chance, den Tumor (wenigsten um fünf Jahre) zu überleben, könnte viele Patienten veranlassen, die Strapazen der Therapie auf sich zu nehmen. Letzte Zweifel an den Vorteilen soll die parallele US-Studie klären. Dort erhalten die Patienten der Vergleichsgruppe eine hoch-dosierte Behandlung mit Interferon alfa-2b. Sie hat in früheren klinischen Studien ebenfalls eine leicht lebensverlängernde Wirkung erzielt. In Europa wird sie jedoch aufgrund der hohen Toxizität nur selten eingesetzt.

rme