Multiples Myelom: Häufige kardiovaskuläre Nebenwirkungen von Carfilzomib

JAMA Oncology2017; doi: 10.1001/jamaoncol.2017.4519

Philadelphia – Der irreversible Proteasom-Inhibitor Carfilzomib, der seit zwei Jahren als Zweitlinien-Behandlung des multiplen Myelom zugelassen ist, kann kardiovaskuläre Komplikationen auslösen, die eine Meta-Analyse in

) quantifiziert.

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Carfilzomib darf nur in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Dexa­methason allein zur Behandlung des multiplen Myeloms bei Patienten eingesetzt werden, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben. Dies erschwert die Zuordnung von Nebenwirkungen zu den einzelnen Wirkungen. Außerdem müssen die Nebenwirkungen von Symptomen der Erkrankung abgegrenzt werden.

Zu den möglichen Komplikationen von Carfilzomib gehört eine Schädigung von Herz- und Blutgefäßen. Seit der Zulassung (in den USA bereits 2012) ist es zu eine steigenden Zahl von kardiovaskulären Nebenwirkungen gekommen. Dies haben Adam Waxman vom Abramson Cancer Center in Philadelphia und Mitarbeiter bewogen, noch einmal die Ergebnisse sämtlicher klinischer Studie zu analysieren, die zu den irre­versiblen Proteasom-Inhibitoren durchgeführt worden waren.

Die sicherste Risikoabschätzung ermöglichen die drei kontrollierten Phase 3-Studien ASPIRE, ENDEAVOR und FOCUS, die den zusätzlichen Einsatz von Carfilzomib mit einer alleinigen Standardtherapien verglichen hatten. Waxman ermittelt ein um 80 Prozent erhöhtes Risiko auf kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko 1,8; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,4 bis 2,2, wenn alle Schweregrade berücksichtigt wurden.

Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 oder 4) traten sogar mehr als doppelt so häufig auf wie in der Vergleichsgruppe (relatives Risiko 2,2; 1,6-2,9). Damit steht fest, dass die Komplikationen auf Carfilzomib zurückzuführen sind und nicht auf andere Kompo­nenten der Behandlung oder auf die Grunderkrankung. Die Nichtberücksichtigung einer arteriellen Hypertonie veränderte das relative Risiko nicht. Die Komplikationen dürften deshalb in erster Linie durch eine Schädigung des Herzmuskels zustande kommen.

Die Nebenwirkungen sind keinesfalls selten. In den 24 Studien traten bei 18,1 Prozent aller Patienten kardiovaskuläre Ereignisse auf, davon 8,2 Prozent vom Grad 3 oder höher. Am häufigsten waren eine arterielle Hypertonie (12,2 Prozent) und eine Herzinsuffizienz (4,1 Prozent). Es kam aber auch zu Arrhythmien (2,4 Prozent) und ischämischen Ereignissen (1,8 Prozent). Insgesamt sechs von 2.594 Patienten erlitten unter der Behandlung mit Carfilzomib einen Herzstillstand (was allerdings noch keine signifikante Häufung war). Zu den häufigsten kardialen Symptomen gehörten Dyspnoe (23,9 Prozent) und Ödeme (24,7 Prozent), wobei im Einzelfall nicht geklärt wurde, ob sie tatsächlich Folge der kardialen Komplikationen waren oder andere Ursachen hatten. 

Auf welche Weise Proteasom-Inhibitoren Herz und Gefäße schädigen, konnte bisher nicht genau ermittelt werden. Tierexperimentelle Studien weisen auf einen erhöhten oxidativen Stress des Herzmuskels hin. Es könnte aber auch eine Schädigung der Endothels mit Störung des Gefäßtonus vorliegen, vermutet Waxman.

rme