Muskelschwund: Proteasom-Inhibitor Bortezomib bei Dysferlinopathie wirksam

Basel – Das Krebsmedikament Bortezomib, das in den Zellen den Abbau defekter Proteine über die Proteasomen blockiert, könnte bei bestimmten Formen der Muskeldystrophie wirksam sein, die durch Defekte im Gen für das Protein Dysferlin ausgelöst werden. Dies zeigen erste klinische Experimente in Science Translational Medicine (2014; 6: 250ra112).

Zu den möglichen Ursachen der Muskeldystrophie gehören Mutationen im Gen für das Protein Dysferlin. Es ist für die Reparatur von Zellmembranen zuständig, zu denen es infolge der Muskelkontraktionen ständig kommt. Einige Mutationen im Dysferlin führen nicht notwendigerweise zum Ausfall der Reparaturfunktion.

Das veränderte Protein wird aber vom zelleigenen Qualitätssicherungssystem, dem Proteasom, als defekt erkannt und eliminiert. Ohne Dysferlin können verletzte Muskelzellmembranen nicht repariert werden – was zum fortschreitenden Abbau von Skelettmuskelzellen und dadurch zu Muskelschwund führt.

Diese Entwicklung könnte bei einigen Patienten, bei denen Dysferlin verändert, aber nicht dysfunktional ist, verhindert werden, vermutet Michael Sinnreich von der Neuro­logischen Klinik des Universitätsspitals Basel. Der Forscher hatte in früheren Studien an kultivierten Muskelzellen von Muskeldystrophie-Patienten bereits gezeigt, dass Dysferlin durch Proteasom-Inhibitoren wieder aktiviert werden kann. Die gezielte Ausschaltung der übertriebenen Qualitätssicherung über die Protasomen erlaubt es dem veränderten Reparaturprotein, seine Funktion wieder zu erlangen und Schädigungen von Muskel­zellmembranen zu beheben.

Inzwischen hat das Team eine klinische Machbarkeitsstudie begonnen: Drei Patienten mit einer Mutation im Dysferlin-Gen wurden mit einer einmaligen Dosis des Proteasom-Inhibitors Bortezomib behandelt. Bereits nach wenigen Tagen produzierte deren Muskulatur das fehlende Dysferlin in Mengen, die therapeutisch wirksam sein könnten, berichtet Prof. Sinnreich. Ob sich hierdurch langfristig das Fortschreiten der Muskeldystrophie aufhalten lässt, soll jetzt in einer Langzeitstudie untersucht werden.

Zu den Dysferlinopathien gehören die Gliedergürteldystrophie vom Typ 2b (LGMD2B) und die distale Muskeldystrophie vom Typ Miyoshi 1.

rme