Neue Zielstruktur für Immuntherapie von soliden Tumoren in erster klinischer Studie erfolgreich

Chicago – Immuntherapien beginnen sich für die Behandlung von Malignompatienten mit schlechter Prognose zu etablieren. Ein Beispiel ist der Anti-CTL4-Antikörper Ipilimumab für die Therapie des fortgeschrittenen Melanoms: Er hebt die – unter anderem durch Malignomzellen geförderte - Herunterregulation einer T-Zell-Aktivierung nach Antigen­stimulation wieder auf.

Nun hat sich eine weitere Zielstruktur in ersten Studien als vielversprechend für die Behandlung von Tumorpatienten erwiesen:  Der programmed death-1-Rezeptor (PD-1) und sein Ligand, PD-L1. Die Daten sind bei der  48. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology in Chicago präsentiert und parallel im New England Journal of Medicine online publiziert worden (NEJM 2012; doi 10.1056/NEJMoa1200690 und doi 10.1056/NEJM1200694).

Der PD-1-Rezeptor ist ebenso wie CTL4 ein Protein, das die T-Zellaktivierung nach Antigenstimulation bremst. Die im Vergleich zu CTL4 erhöhte Selektivität von PD-1 für immunsuppressive Signale, die direkt von Tumorzellen ausgelöst werden, lassen hoffen, dass eine Modulation dieses regulatorischen Mechanismus mit weniger unerwünschten Wirkungen assoziiert ist als eine Antagonisierung von CTL4, sagte Suzanne L. Topalian, Professorin für Chirurgie und Onkologie an der Johns-Hopkins-University School of Medicine in Baltimore.

Topalian und ihre Kollegen haben 296 Krebspatienten in die Phase-I-Studie aufge­nommen, nachdem Standardtherapien (im Mittel drei) versagt hatten: Patienten mit Melanom, kolorektalem Karzinom, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), Prostata- und Nierenzellkarzinom (doi 10.1056/NEJMoa1200690). Sie erhielten einen komplett humanisierten monoklonalen IgG4-Antikörper, der spezifisch an PD-1 bindet (BMS 936558), und zwar intravenös alle zwei Wochen jeweils zwei Monate. Das Ansprechen (Reduktion der Tumormasse) wurde nach jedem 8-Wochen-Zyklus untersucht und kontinuierlich die Toxizität.

Bisher analysiert wurden Daten für eine mindestens sechsmonatige Behandlung. Ein komplettes oder partielles Ansprechen wurde bei 28 Prozent der Melanompatienten gefunden, 18 Prozent der Patienten mit NSCLC und 27 Prozent mit Nierenzellkarzinom. Bei zwei Dritteln der Patienten mit objektivem Ansprechen hielt dieses mindestens zwölf Monate an.

„Vor allem eine Ansprechrate von knapp 20 Prozent bei Patienten mit Lungenkarzinom hat uns positiv überrascht, weil das NSCLC bislang als resistent gegenüber Immun­therapien galt“, sagte Topalian. Dagegen fand sich kein Rückgang der Tumormasse bei Patienten mit Prostata- oder kolorektalem Karzinom.

Auch die Blockade der Interaktion von PD-1 mit seinem Liganden PD-L1 verbessert  offenbar zelluläre Immunreaktion auf Malignome. In der zweiten Phase-I-Studie (doi 10.1056/NEJM1200694) wurde ein Antikörper gegen PD-L1 bei Patienten mit verschie­denen fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht.

Die objektiven Ansprechraten lagen zwischen sechs und 17 Prozent, die Raten der Stabilisierung der Erkrankung zwischen 12 und 41 Prozent für 24 Wochen. „Die Studien unterstreichen die Bedeutung dieser Signalwege für die Bekämpfung von Malignomen durch das Immunsystem“, sagte Topalian.

Der Anti-PD-1-Antikörper sei im allgemeinen gut vertragen worden, allerdings  seien auch Entzündungsreaktionen an inneren Organen beobachtet worden. So seien  zwei Patienten als Folge einer pulmonalen Toxizität verstorben. Es seien weitere Studien bei Patienten mit solchen Tumorentitäten geplant, bei denen ein Ansprechen beobachetet wurde.

nsi