Neuer Gendefekt für kongenitale Muskeldystrophie entdeckt

Newcastle – Ein deutsch-britisches Wissenschaftlerteam hat einen bisher unbekannten Gendefekt entdeckt, der zu einer kongenitalen Muskeldystrophie führt, die mit Katarakt­bildung der Augen und leichten kognitiven Beeinträchtigungen einhergeht. Die Publi­ka­tion im American Journal of Human Genetics (2017; doi: 10.1016/j.ajhg.2017.01.024) erweitert die bereits heute lange Liste der angeborenen Muskelschwächen.

Kongenitale Muskeldystrophien sind insgesamt selten. Nur eines von 20.000 Kindern kommt mit einer Muskelschwäche zur Welt oder entwickelt sie im Verlauf des Lebens. Die Ursachen können sehr vielfältig sein. Die OMIM-Datenbank für angeborene Erkrankungen verzeichnet derzeit 1.683 Einträge zum Thema „muscular dystrophy“. Einer dieser bekannten Defekte liegt allerdings nur bei jedem zweiten bis vierten Kind mit kongenitaler Muskeldystrophie vor. 

Auch an Zentren, die sich auf einzelne Formen der kongenitalen Muskeldystrophie spezialisiert haben, treffen die Experten immer wieder auf Patienten, die zwar die dia­gnos­tischen Kriterien erfüllen, bei denen dann aber ein Test auf die bekannten geneti­schen Ursachen negativ ausfällt. Dies war auch bei 64 Patienten der Fall, die Andreas Roos am John Walton Muscular Dystrophy Research Centre der Universität Newcastle betreute. 

Die Patienten erfüllten aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes die Kriterien eines Marinescu-Sjögren-Syndroms, mit einer bis neun Erkrankungen auf 1.000.000 Geburten eine seltene Form der kongenitalen Muskeldystrophie. Beim Marinescu-Sjögren-Syn­drom ist die Muskelschwäche mit Ataxie, geistiger Behinderung, Dysarthrie, Katarakt und Minderwuchs assoziiert. Ursache ist ein Gendefekt im Gen SIL1, das einen Be­stand­teil des endoplasmatischen Retikulums kodiert.

Zwei der Erkrankungen waren in einer Familie aus Bangladesh aufgetreten, deren El­tern Cousin und Cousine waren. Frühere Untersuchungen hatten bereits den Ort des Gendefekts auf zwei Abschnitte auf den Chromosomen 10 oder 17 eingegrenzt. Ein internationales Team unter Beteiligung des Leibniz-Instituts für Analytische Wissen­schaften in Berlin und des Friedrich-Baur-Instituts in München konnte schließlich das betroffene Gen identifizieren. Die Mutation befindet sich im Gen INPP5K auf dem Chromosom 17p. Dort befindet sich die Bauanleitung für das Enzym Inositol Poly­phos­phat-5-Phosphatase K (INPP5K).

Der Gendefekt führt zum Ausfall des Enzyms, das eine wichtige Rolle im Phosphoinosi­tid-Metabolismus hat, der wiederum wichtig für die Zell- und Organfunktion ist. Es sind andere Störungen in diesem Gen bekannt, die unter anderem auch neurologische und neuromuskuläre Erkrankungen auslösen.

Dass der Gendefekt tatsächlich für die Muskeldystrophie verantwortlich ist, haben die Forscher an Zebrafischen untersucht. Die Entfernung des Gens INPP5K führt bei den Fischen zu Störungen an den Augen und im Skelettsystem, die den Veränderungen bei den Patienten ähnlich sind.

Inzwischen haben die Forscher zwölf Patienten aus acht Familien identifiziert, die aufgrund von Gendefekten in INPP5K an dem Syndrom erkrankt sind, zu dem neben der Muskeldystrophie eine Kataraktbildung und leichte kognitive Beeinträchtigungen gehören.

rme