Nobelpreis für Chemie: Proteine wie vom Fließband

Köln – Der diesjährige Chemienobelpreis geht an drei Wissenschaftler, die Struktur und Funktion der Ribosomen entschlüsselt haben: Venkatraman Ramakrishnan vom MRC Laboratory of Molecular Biology im britischen Cambridge, an den US-amerikanischen Biophysiker Thomas A. Steitz von der Yale University in New Haven und an Ada E. Yonath Direktorin des Helen und Milton A. Kimmelman Zentrums für Biomolekulare Struktur und Komplexe am Weizmann Institut im israelischen Rehovot.

Ribosomen sind das Kernstück der Eiweißsynthese. In ihnen wird der genetische Code, in der Boten-RNA verschlüsselt, in die Aminosäuresequenz der Proteine umgesetzt. Jede Sekunde verlässt ein neu gebildetes Protein ein Ribosom, wie am Fließband.

Die Makromolekülkomplexe, von denen jede Zelle Hunderttausende besitzt, sind äußerst produktiv, und deshalb sind bakterielle Ribosomen eine wichtige Zielstruktur für Antibiotika: Aminoglykoside, Makrolide, Streptogramine, aber auch neuere Substanzklassen wie die Oxazolidinone, die als Reservesubstanzen dienen, wenn die älteren Antibiotika nicht mehr wirken.

Die drei Wissenschaftler haben unabhängig voneinander Modelle für die dreidimensionale Struktur der Ribosomen erstellt und damit „entscheidend zur Entwicklung moderner Antibiotika beigetragen, die die Ribosomen von Bakterien blockieren“, begründet das Nobelpreiskommittee die Auszeichnung.

Ribosomen sind makromolekulare Komplexe aus Ribonukleinsäuren und Proteinen. Zwei verschieden große Untereinheiten arbeiten dabei zusammen. Das Herzstück der Ribosomen ist das Peptidyl-Transferase-Centrum (PTC), in dem die Katalyse stattfindet.

Wie durch eine Röhre wird die wachsende Peptidkette Schritt für Schritt nach außen geschoben. Die kleinere Ribosom-Untereinheit steuert die „Dechiffrier-Einheit“ bei und kontrolliert, dass bei der Übersetzung der DNA-Information in die Abfolge der Aminosäuren alles korrekt läuft.

Hauptarbeit leisten mehrere RNA-Moleküle (Ribozyme), nicht Proteine. Die drei Forscher hätten unabhängig voneinander Modelle für die räumliche Struktur der Ribosomen und Wechselwirkungen mit ihren Substraten erstellt, so das Nobelpreiskommittee.

Zu den Methoden, mit denen dies gelang, gehört die Röntgenstrukturanalyse. Voraussetzung für die Anwendung dieser Methode war die Kristallisation von Ribosomen, die lange wegen der Größe, Flexibilität und funktionellen Heterogenität der Ribosomen als unmöglich galt.

„Etwa 15 Jahre hat Yonath versucht, gute Kristalle zu erzeugen, die eine hohe Strukturauflösung im Röntgenstrahl brachten“, erinnert sich der ehemalige Mitarbeiter Frank Schlünzen vom Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik in Berlin im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt.

Schlünzen hat mit Yonath in der Max-Planck-Arbeitsgruppe am DESY in Hamburg geforscht, wo Röntgenstrahlen in einem Synchrotron erzeugt werden. „Wenn wir am Synchrotron gemessen haben, ist unsere Chefin Tage lang im Labor geblieben.“ Im Sommer 1997 hatte das Team endlich die gewünschte Ausbeute.

Mit der von Yonath etablierten Methode der Kryo-Kristallografie bei Temperaturen von –185° Celsius gelang es, ribosomale Komplexe in verschiedenen Phasen der Protein-Synthese zu kristallisieren, die genaue dreidimensionale Struktur und Architektur der kleinen ribosomalen Untereinheit zu bestimmen.

Yonath und ihr Team verwendeten unter anderem schwere Atome als Markierungen. Diese stehen aufgrund ihrer hohen Elektronendichte wie Fähnchen aus der ribosomalen Elektronendichtekarte heraus und erlauben eine exakte Lagebestimmung bestimmter Funktionseinheiten innerhalb des Ribosoms.

Mithilfe dieser Methode konnte nachgewiesen werden, dass sich Makrolide, Lincosamide und Chloramphenicol nur an die RNA im PTC binden und nicht in Wechselwirkung mit ribosomalen Proteinen treten (Nature 2001; 413: 814-821 | doi:10.1038/35101544).

Venki Ramakrishnan wurde 1952 in Indien geboren. Ab 1976 studierte er in den USA, zunächst Physik, dann Biologie. 1995 wurde er Professor am Institut für Biochemie der Universität Utah, 1999 wechselte er ans MRC nach Cambridge.

Thomas Steitz wurde 1940 in Wisconsin geboren und studierte Chemie. Er promovierte 1966 an der Harvard University bei William Lipscomb. Nach einem Postdocaufenthalt am britischen MRC in Cambridge ist er seit 1970 an der Yale University in New Haven, Connecticut tätig.

Ada Yonath wurde 1939 in Jerusalem geboren, studierte dort Chemie und Biochemie an der Hebräischen Universität und promovierte 1968 am Weizmann Institut der Wissenschaften in Rehovot. Nach Aufenthalten in den USA kehrte sie 1970 nach Jerusalem zurück.

nsi