Östrogene und Diät als vererbbares Brustkrebsrisiko

Washington – Genetische Merkmale wie BRCA1 oder BRCA2 sind möglicherweise nicht der einzige Grund für eine positive Familienanamnese beim Mammakarzinom. Tierex­perimentelle Studien in Nature Communications (2012; doi: 10.1038/ncomms2058) zeigen, dass auch epigenetische Veränderungen eine Rolle spielen können.

Das Team um Leena Hilakivi-Clarke von der Georgetown University in Washington hat trächtige Ratten mit einer fetthaltigen Diät gefüttert. Der Wurf war gesund, doch als die Tiere ausgewachsen waren, erkrankten sie zu 55 bis 60 Prozent häufiger an Brustkrebs als andere Tiere, deren Mütter während der Schwangerschaft nicht gemästet worden waren.

Die Auswirkungen der Diät waren sogar noch in der Enkelgeneration nachweisbar. Verantwortlich für dieses in der Schwangerschaft erworbene und dann vererbte Risiko waren erhöhte Östrogenspiegel, die Folge einer fettreichen Diät sind. Die Exposition mit dem Hormonpräparat Ethinylestradiol hatte deshalb die gleichen Wirkung. Auch hier erwarben die Tiere in-utero eine Eigenschaft, die sie später an die folgenden Genera­tionen weitergaben. Hier war das Brustkrebsrisiko sogar noch in der Urenkelgeneration erhöht.

Das Phänomen, das Hilakivi-Clarke jetzt erstmals ausführlich in Tierversuchen untersucht hat, ist nicht neu. Es wurde auch für andere Östrogene und das Hormonpräparat Diethylstilbestrol (DES) beobachtet. DES wurde lange zur Behandlung des Mamma­karzinoms eingesetzt, bis sich herausstellte, dass die Töchter an Vaginalkarzinomen erkrankten und die Söhne häufig einen Mikropenis hatten. Umstritten ist noch, ob auch die Enkelgeneration betroffen ist.

Die Ursache liegt im Erbgut, aber nicht in den Genen. Östrogene lösen keine Mutationen aus, sie beeinflussen aber, welche Gene in einer Zelle aktiv sind und welche abge­schaltet werden. Dies geschieht beispielsweise über die Anlagerungen von Methyl­gruppen an die DNA. Hilakivi-Clarke kann zeigen, dass die Fettdiät und die Östrogene die Bildung von Methyltransferasen bei den Muttertieren, aber auch in den folgenden Generationen steigern. Methyltransferase sind Enzyme, die Methylgruppen an die DNA anlagern und dadurch die Genaktivität verändern. Eine denkbare Folge ist ein Krebs­wachstum, wie es bei den Versuchstieren beobachtet wurde.

Inhibitoren der Methyltransferase sind gegen Krebserkrankungen wirksam. Nachge­wiesen ist dies für Azacitidin, das seit 2009 als Vidaza® zur Behandlung des myelo­dysplastischen Syndroms, einer Leukämievorstufe, zugelassen ist. Decitabin (Dacogen®) hat kürzlich von der EMA grünes Licht zur Behandlung von Leukämien erhalten. Hilakivi-Clarke selbst hält Patente für Wirkstoffe, die die Methylierung der DNA verändern.

Es bleibt unklar, inwieweit die tierexperimentellen Ergebnisse auf den Menschen übertragen werden können. Laut Hilakivi-Clarke lassen sich für zwei Drittel aller familiär gehäuften Mammakarzinome auch bei genauer Untersuchung keine genetischen Ursachen finden. Sie vermutet deshalb epigenetische Ursachen. Ein Teil könnte die Folge einer erhöhten Exposition mit Östrogenen (oder anderen Substanzen) in der Schwangerschaft sein, vermutet die Forscherin.

rme