Pankreaskarzinom: Epigenetische Veränderungen machen Metastasen therapeutisch angreifbar

Baltimore – Die Metastasen des Pankreaskarzinoms passen sich durch eine veränderte epigenetische Programmierung an ihre neue Umgebung an. Dabei kommt es laut neuen Erkenntnissen in Nature Genetics (2017; doi: 10.1038/ng.3764) zu einer Umstellung im Glukosestoffwechsel, die neue therapeutische Angriffsmöglichkeiten eröffnen könnte.

Das Pankreaskarzinom gehört zu den Krebserkrankungen mit der schlechtesten Prognose. Obwohl der Primärtumor sich nur langsam entwickelt, kommt es nach der Bildung von Metastasen rasch zum Tod. Die Forscher haben die Ursache lange in der genetischen „Hardware“, der DNA, gesucht. Doch Mutationen oder andere Veränderungen, die das Wachstum der Metastasen beschleunigen, konnten bisher nicht gefunden werden. 

Ein Team um Andrew Feinberg von Johns Hopkins Medicine in Baltimore vermutet den Grund für die rasche Proliferation der Metastasen in der „Software“ der Tumorzellen. Als solche kann man die epigenetischen Veränderungen in den Zellen bezeichnen: Methylierung der DNA und Veränderungen des Chromatins bestimmen, welche Gene der DNA benutzt werden und welche nicht.

Um am Zielort erfolgreich wachsen zu können, müssen sich die Krebszellen an ihre neue Umgebung anpassen. Das Pankreaskarzinom metastasiert häufig in die Leber oder in die Lunge. Diese Orte sind gut durchblutet, Nährstoffe sind reichlich vorhanden. Die Zellen des Pankreaskarzinoms erhalten dadurch einen Wachstumsschub. Als Energiequelle dient Glukose, die über die Glykolyse rasch abgebaut werden kann. Dies ist ein bekanntes Phänomen, das als Warburg-Effekt bezeichnet wird und Grundlage für die Ortung von Metastasen mit der Positronen-Emissions-Tomographie ist.

Die US-Forscher haben zunächst die epigenetischen Veränderungen der Metastasen analysiert und dann nach Genen gesucht, die in den Krebszellen vermehrt aktiv sind. Sie stießen dabei auf Gene für den oxidativen Teil des Pentose-Phosphat-Wegs. Über diesen Stoffwechselweg kann der Tumor aus Glukose wichtige Bausteine für das weitere Wachstum, etwa die Nukleotide für die DNA, herstellen. Vor allem die Aktivität des Enzyms 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase (6PGD) war gesteigert. 

Die Hemmung dieses Enzyms könnte deshalb eine effektive Therapie von Krebsme­tastasen ermöglichen. Tatsächlich konnten die Forscher das Krebswachstum in den Metastasen (nicht aber in Zellen des Primärtumors oder lokaler Metastasen) durch 6-Aminonicotinamid (6AN) hemmen. 6AN kommt wegen seiner hohen Toxizität als Krebsmedikament nicht infrage. Die Forscher halten es aber für möglich, andere besser verträgliche 6PGD-Inbibitoren zu entwickeln. Diese wären dann möglicherweise nicht nur bei Pankreaskarzinomen, sondern auch bei anderen metastasierenden Krebserkrankungen wirksam.

rme