Prostatakrebs: Genom-Analyse liefert neue Therapieansätze im fortgeschritten Stadium

Ann Arbor – Die Zellen des metastasierten hormon-resistenten Prostatakarzinoms zeigten in einer Genom- und Transkriptom-Analyse in Cell (2015; doi: 10.1016/j.cell.2015.05.001) bei fast allen Patienten Veränderungen, die Ansatzpunkte für existierende oder in Entwicklung befindliche Wirkstoffe bieten könnten. Die Autoren sprechen von einem Durchbruch.

Im Gegensatz zu vielen anderen häufigen Karzinomen kommen zielgerichtete Therapien, die auf Mutationen in den Tumorzellen reagieren, beim fortgeschrittenen Prostatakrebs bisher nicht zum Einsatz. Ein Grund könnte in den fehlenden Kenntnissen zur Tumor­biologie liegen. Das fortgeschrittene Prostatakarzinom ist wenig untersucht, weil sich die Metastasen häufig im Knochen und anderen schwer erreichbaren Regionen verbergen.

Eine internationale Forschergruppe aus den USA und Europa (Italien, England) hat hier Pionierarbeit geleistet. Das Team um Arul Chinnaiyan konnte Metastasen aus Knochen, Weichteilen und Lymphknoten von 150 Patienten untersuchen, bei denen es trotz einer Hormontherapie, genauer einer Androgenablation, zu einer Progression des Krebs­leidens gekommen war. In fast allen Metastasen fanden sie Mutationen, die Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Therapie liefern.

Bei zwei von drei Patienten lagen – angesichts der Hormonresistenz nicht ganz überraschend – Mutationen im Androgenrezeptor vor. Die genauere Analyse könnte erklären, warum die Tumore ein erneutes Wachstum zeigen, obwohl die medikamentöse (und manchmal auch die chirurgische) Kastration die Produktion von Testosteronen vollkommen blockiert.

Überraschend war dagegen, dass ein Viertel aller Patienten Mutationen in den „Brustkrebsgenen“ BRCA1 oder BRCA2 aufwiesen. Dies könnte bedeuten, dass der kürzlich zur Behandlung des Ovarialkarzinoms zugelassene erste PARP-Inhibitor Olaparib auch beim metastasierten Prostatakarzinom wirksam ist. Die im April auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research in Philadelphia vorgestellten Ergebnisse der britischen TOPARP-Studie lieferte hier vielversprechende Ergebnisse.

Bei anderen Patienten wurden Mutationen im RAF-Gen gefunden. Es ist Ansatzpunkt von Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Sorafenib, das schon seit 2006 zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms zugelassen ist. Auch zu dieser Substanz liegen erste Ergebnisse klinischer Studien zum Prostatakrebs vor. Ein weiterer Ansatzpunkt sind Mutationen in Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K). In den USA wurde im letzten Jahr mit Idelalisib der erste PI3K-Inhibitor zugelassen. Ob er auch beim Prostatakrebs wirkt, ist nicht bekannt.

Angesichts der Fülle von neuen Therapieansätzen hoffen die Forscher, mit ihrer Analyse den „Rosettastein“ des Prostatakarzinoms gefunden zu haben, eine Anspielung auf eine Stele aus dem Alten Ägypten, die seinerzeit maßgeblich zur Übersetzung der Hieroglyphen beigetragen hat. Inwieweit diese Erwartungen berechtigt sind, werden laufende oder durch die Analyse angestoßene Studien in einigen Jahren zeigen. Ein weiterer interessanter Befund ist der Nachweis von Mutationen in den Keimzellen bei 8 Prozent der Patienten.

Sie könnten die familiäre Häufung des Prostatakarzinoms erklären und möglicherweise zum Ausgangspunkt für einen Gentest werden, um Männer mit einem erhöhten Prostatakrebs-Risiko zu identifizieren. Auch hier lässt sich allerdings nicht vorhersagen, ob ein solcher Test in der klinischen Anwendung sinnvoll wäre.

rme