Selinexor erzielt Remissionen bei austherapierten Patienten mit Multiplem Myelom

New York – Die Behandlung mit Selinexor, dem ersten Vertreter der XPO1-Inhibitoren, hat in Kombination mit Dexamethason bei einem Viertel der Patienten mit Multiplem Myelom Remissionen erzielt und vermutlich die Überlebenszeit der Patienten verlängert. Bei den Betroffenen war es nach median 7 Vorthera­pien erneut zu einer Progression gekommen. Die Ergebnisse der Phase 2-Studie, die in den USA bereits zur Zulassung geführt haben, wurden jetzt im New England Journal of Medicine (2019; 381: 727-738) publiziert. Eine Entscheidung der Europäischen Arzneimittel-Agentur steht noch aus.

Der Wirkungsmechanismus von Selinexor ist ungewöhnlich. Der orale „Selective Inhibitor of Nuclear Export“ (SINE) verhindert, dass Krebszellen Tumorsuppressorproteine aus dem Zellkern herausschaffen können. Dieser Export sichert den Krebszellen das Überleben, denn die Tumorsuppressorproteine könnten den Zellteilungsapparat wiederherstellen oder feststellen, dass es ein grundsätzliches Problem gibt, das am besten durch eine Selbstzerstörung der Zelle, die Apoptose, gelöst wird.

Selinexor stellt diese Fähigkeit zur Selbstkontrolle wieder her, indem es das Export-Protein hemmt, das als Exportin 1 (XPO1) bezeichnet wird. Selinexor kann deshalb auch als XPO1-Inhibitor bezeichnet werden.

Das neue Krebsmedikament wurde zunächst beim Multiplen Myelom erprobt, weil die Zellen dieser Neoplasie Exportin 1 in größerer Menge produzieren. Das Multiple Myelom ist in den letzten Jahren zu einem Experimentierfeld für neue Behandlungen geworden, weil sich die Wirksamkeit neuer Mittel im Labor leicht an Zellkulturen untersuchen lässt. Dies hat zur Zulassung einer Reihe von Medikamenten geführt, die die Überlebenszeit der Patienten jeweils um einige Monate verlängern. Eine Heilung wird jedoch durch keines der verfügbaren Medikamente erreicht.

Bis zu 18 Behandlungen waren ohne Wirkung

Neue Wirkstoffe werden zunächst an Patienten erprobt, bei denen es unter der Behand­lung mit den zugelassenen Wirkstoffen zu einer erneuten Krebsprogression gekommen ist. Die Teilnehmer der STORM-Studie („Selinexor Treatment of Refractory Myeloma“) hatten 3 bis 18 (!) frühere Behandlungen erhalten. Alle Wirkstoffe, darunter Bortezomib, Carfilzomib, Lenalidomid, Pomalidomid und Daratumumab hatten die Produktion neuer Krebszellen nicht mehr aufhalten können. Die Patienten waren „austherapiert“ und ihre Lebenserwartung betrug nur noch wenige Wochen.

Im Rahmen der STORM-Studie wurden in Nordamerika und Europa (deutsche Beteiligung: Dresden, Freiburg, Heidelberg, Mainz, Tübingen und Würzburg) 122 Patienten 2-mal wöchentlich mit Selinexor plus Dexamethason behandelt. Eine unbehandelte Vergleichs­gruppe gab es nicht. Der primäre Endpunkt war das Ansprechen der Behandlung, defi­niert als ein Rückgang der Myelomproteine im Plasma um mindestens 50 %.

Dieses Ziel wurde, wie ein Team um Sundar Jagannath vom Mount Sinai Hospital in New York jetzt berichtet, von 32 Patienten (26 %) erreicht. Darunter waren 2 Patienten mit einer stringenten kompletten Remission. Bei diesen Patienten sind keine Myelomproteine im Blut und keine klonalen Krebszellen im Knochenmark mehr nach­weis­­bar.

Die Remissionen hatten einen deutlichen Einfluss auf die Überlebenszeiten. Patienten, die keine Remission erzielten, starben im Mittel nach 1,7 Monaten. Die Patienten, bei denen es wenigstens zu einer minimalen Remission gekommen war, lebten im Durch­schnitt noch 15,6 Monate.

Häufige Nebenwirkungen

Die wichtigste Komplikation der Behandlung war eine Thrombozytopenie, die bei 90 Patienten (73 %) auftrat und bei 71 Patienten (59 %) als Grad 3 oder 4 eingestuft wurde. Bei 6 Patienten kam es zu schweren Blutungen. Weitere Komplikationen waren Anämien, Neutropenien, Leukopenien und Hyponatriämien, die jedoch in der Regel mild waren.

Auch die Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen, Müdigkeit, Durchfall, Fieber, verminderter Appetit, Gewichtsverlust, Obstipation oder Infektionen der oberen Atem­wege wurden von den meisten Patienten toleriert.

In den USA ist Selinexor seit Anfang Juli zugelassen. Mit einem positiven Beschluss der Europäischen Arzneimittel-Agentur ist zu rechnen.

rme