Studie: Gentest sagt Wirkung der oralen Antikoagulanzien besser voraus

Stanford – Gentests verbessern die Vorhersage der Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten auf die Blutgerinnung und könnten deshalb einen Beitrag zur Patientensicherheit leisten. Dies zeigen die Ergebnisse einer Kohortenstudie im New England Journal of Medicine (2009; 360: 753-764), die jetzt in einer randomisierten klinischen Studie validiert werden sollen.

Coumarine gehören zu den wichtigsten und gleichzeitig riskantesten Medikamenten in der modernen Medizin. Warfarin und (das in Europa bevorzugte Phenprocoumon) sind zuverlässige orale Antikoagulanzien. Ihre Wirkstärke unterliegt jedoch erheblichen interindividuellen Unterschieden. Um die gewünschte INR (International Normalized Ratio) zu erzielen, benötigen einige Patienten zehnmal mehr Warfarin als andere. Die Ärzte beginnen deshalb bei den meisten Patienten mit einer niedrigen Dosis, die sie langsam steigern. Bis die gewünschte Ziel-INR erreicht wird, können Monate vergehen.

Seit einiger Zeit ist bekannt, dass Varianten in zwei Genen die Wirkung von Coumarinen beeinflussen: Das CYP2C9-Gen kodiert das Protein Cytochrom P450 2C9, das in der Leber körperfremde Stoffe abbaut, zu denen auch die Coumarine gehören.

Das CYP2C9-Gen beeinflusst, wie viel Coumarin im Blut vorhanden ist. Das andere Gen mit der Bezeichnung VKORC1 kodiert das Protein „Vitamin K epoxide reductase complex, subunit 1“, das für die Aktivierung von Vitamin K verantwortlich ist. Hier setzt die Wirkung der oralen Antikoagulanzien an. VKORC1 beeinflusst, wie stark Coumarine wirken.

Das International Warfarin Pharmacogenetics Consortium, dem 21 Forschungsgruppen aus 9 Ländern (keine deutsche Beteiligung) auf 4 Kontinenten angehören, hat nun überprüft, welchen Einfluss unterschiedliche Varianten (Genotypen) von CYP2C9 und VKORC1 auf die erzielten INR-Werte haben.

Dazu wurden in einem ersten Schritt die Daten von 4.043 Patienten ausgewertet. Die Forscher untersuchten, welche klinischen Kennzeichen der Patienten die Wirkung von Warfarin beeinflussen. Zu den bekannten Faktoren gehören beispielsweise das Alter des Patienten, die Indikation zur Antikoagulation und auch bestimmte Begleitmedikamente. In einem zweiten Algorithmus wurden diese klinischen Informationen mit den Ergebnissen der Gentests kombiniert.

Im zweiten Teil der Studie wurden die beiden Algorithmen in einer zweiten Gruppe von 1.009 Patienten validiert. Ergebnis: Die Kombination aus pharmakogenetischen und klinischen Daten war besser als der rein klinische Algorithmus in der Lage jene Patienten zu identifizieren, die das Ziel-INR mit einer sehr niedrigen Dosis (21 mg oder weniger Warfarin pro Woche) erreichen oder dafür eine sehr hohe Dosis (49 mg oder mehr pro Woche) benötigten.

Der nächste Schritt besteht jetzt in der Durchführung einer großen randomisierten Studie, dem Goldstandard für die Evaluierung medizinischer Therapien. An dieser Clarification of Optimal Anticoagulation through Genetics oder COAG-Studie werden sich an 12 amerikanischen Zentren mehr als 1.200 Patienten beteiligen, die eine orale Antikoagulation benötigen.

Die Anfangsdosis wird bei der Hälfte der Teilnehmer durch den pharmakogenetischen Algorithmus, bei der anderen Gruppe allein durch den klinischen Algorithmus bestimmt. Die Studie soll noch im Februar 2009 beginnen. Voraussichtlicher Abschluss ist im März 2012.

rme