Typ 1-Diabetes: Chancen und Risiken einer Tripletherapie

Buffalo/New York - Die Ergänzung einer Insulin/Liraglutid-Kombination um den SGLT-2-Hemmer Dapagliflozin hat in einer randomisierten Studie die Blutzuckerkontrolle verbessert und das Körpergewicht gesenkt. Es kam jedoch zu einem Anstieg der Ketonkörper, der laut der Publikation im Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (2016; doi: 10.1210/jc.2016-1451) auf eine vermehrte Glukagon-Ausschüttung zurückzuführen ist.

SGLT-2-Hemmer, die die Ausscheidung von Glukose über die Niere fördern, sind zwar ausschließlich zur Behandlung des Typ 2-Diabetes zugelassen. Eine blutzucker­senkende Wirkung tritt jedoch auch beim Typ 1-Diabetes ein. Es liegt deshalb nahe, die Mittel bei Patienten mit Typ 1-Diabetes einzusetzen, die unter einer Insulintherapie weiterhin erhöhte Blutzuckerspiegel haben.

Die „Off Label“-Therapie, die wohl zuerst in den USA populär wurde, ist jedoch mit Risiken verbunden. Im letzten Jahr warnte die US-Arzneibehörde FDA, dass es unter der Behandlung mit Dapagliflozin zu einer lebensgefährlichen Ketoazidose kommen kann. Diese Zwischenfälle waren nicht nur bei Patienten mit Typ 2-Diabetes aufgetreten, für die Dapafloxacin zugelassen ist, sondern auch bei Patienten mit Typ 1-Diabetes.

Die Zwischenfälle waren ungewöhnlich, da Ketoazidosen normalerweise eine Folge des Insulinmangels sind, zu dem es zu Beginn des Typ 1-Diabetes kommt oder wenn die Patienten die Injektion von Insulin verweigern. Dies konnte für die betroffenen Patienten jedoch ausgeschlossen werden. Eine Studie, die Diabetologen der Universität von Buffalo im US-Staat New York im letzten Jahr an Patienten mit Typ 1-Diabetes durchgeführt haben, liefert jetzt eine Erklärung für das Phänomen.

Das Team um Paresh Dandona hatte 26 Patienten mit Typ 1-Diabetes behandelt, die bereits eine Behandlung mit Insulin plus Liraglutid erhalten hatten. Das Inkretin-Mimetikum Liraglutid wurde ursprünglich zur Behandlung des Typ 2-Diabetes entwickelt. Seine Appetit-senkende Wirkung und die Hemmung der Glukagon-Auschüttung sind jedoch Begleiteffekte, die auch bei Patienten mit Typ 1-Diabetes willkommen sind. 

In der randomisierten Studie begannen 17 Patienten, die Behandlung um Dapafloxacin als dritte Komponente einer Tripletherapie zu ergänzen. Die anderen neun Patienten setzten die frühere Kombinationstherapie fort. Die Tripletherapie hatte die gewünschte blutzuckersenkende Wirkung. Der HbA1c ging um 0,66 Prozentpunkte  zurück. Außerdem kam es zu einer (weiteren) Reduktion des Körpergewichts um 1,9 Kilo. 

Gleichzeitig kam es unter der Tripletherapie jedoch bei allen Patienten zu einem Anstieg der Ketonkörper. Da das Risiko einer Ketoazidose bekannt war, führten die Diabetologen ausführliche Labortests durch. Schon bald nach Beginn der Behandlung mit Dapagliflozin wurde ein Anstieg der Ketonkörper beobachtet: Die Konzentration von Acetoacetat stieg um 67 Prozent, die von Beta-Hydroxybutyrat sogar um 254 Prozent. Dandona führt dies auf einen Anstieg der freien Fettsäuren (plus 74 Prozent) zurück. Sie war vermutlich Folge einer vermehrten Aktivität von Lipasen (plus 29 Prozent), die durch das Hormon Glukagon (plus 35 Prozent) angetrieben wurde. 

Die vermehrte Ketogenese macht die Tripletherapie zu einer hoch-riskanten Behandlung, die laut Dandona erfahrenen Diabetologen mit aufmerksamen Patienten vorbehalten bleiben sollte. In der Studie mussten zwei von 17 Patienten die Therapie wegen einer diabetischen Ketoazidose abbrechen. Eine Patientin hatte zum Zeitpunkt der Ketoazidose normale Glukosewerte. Beide Patienten überstanden die Krise und führten die Behandlung mit Insulin plus Liraglutid fort. Danach kam es zu keinen weiteren Ketoazidose-Episoden mehr.

rme