USA: Altes Zytostatikum beim Darmkrebs neu zugelassen

Silver Spring – Die amerikanische Arzneibehörde FDA hat das Zytostatikum Trifluridin zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms zugelassen. Der bereits in den 1950er Jahren entwickelte Wirkstoff darf als Reservemittel nach dem Versagen anderer Therapien eingesetzt werden.

Trifluridin war in den späten 1950er Jahren etwa zur gleichen Zeit wie 5-Fluoruracil (5-FU) entwickelt worden. Beide Mittel haben eine ähnliche Molekülstruktur – ein an Position 5 fluoriertes Uracil – und denselben Wirkmechanismus: Beide hemmen die Thymidylatsynthase, den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Synthese von Pyrimidin-Nukleotiden. Trifluridin wird darüber hinaus als falscher Baustein in die DNA eingebaut.

5-FU wurde später zum Standardmedikament zur Darmkrebsbehandlung und bildet noch heute das Grundgerüst von Kombinationen wie FOLFIRI (mit Irinotecan) oder FOLFOX (mit Oxaliplatin). Die klinische Entwicklung von Trifluridin wurde dagegen eingestellt. Grund war die hohe Toxizität. Trifluridin wird heute nur lokal in Augentropfen zur Behandlung von Herpes-Infektionen der Hornhaut eingesetzt.

Die schlechte Verträglichkeit war jedoch wesentlich durch eine ungünstige Pharma­kokinetik bedingt. Trifluridin wird vom Körper rasch metabolisiert und ausgeschieden. Die Kombination mit Tipiracil, das den Abbau von Trifluridin über das Enzym Thymidin-Phosphorylase hemmt, verlängert die Halbwertzeit.

Der japanische Hersteller Taiho Pharmaceutical hat das alte Zytostatikum  Trifluridin wieder aufgegriffen und erfolgreich durch die klinische Prüfung geschleust. Den Abschluss bildete eine im Sommer veröffentlichte Phase 3-Studie an 800 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, bei denen mindestens zwei frühere Therapien versagt hatten. Trifluridin/Phosphorylase verlängerte dort die durchschnittliche Überlebenszeit von 5,3 auf 7,1 Monate. Das progressionsfreie Überleben stieg von 1,7 auf 2 Monate. Beides ist angesichts der Negativauswahl der Patienten in der Studie beachtlich.

Die FDA hat die Kombination für Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom zugelassen, die zuvor bereits – erfolglos – mit FOLFIRI oder FOLFOX, einem Anti-VEGF-Medikament und – sofern ein RAS-Wildtyp vorlag – auch mit einem Anti-EGFR-Mittel behandelt wurden.

Die häufigsten Nebenwirkungen des Medikaments sind Anämie, Neutropenien und Thrombozytopenien, Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen und Fieber. Die FDA rät den Ärzten vor Beginn jedes Behandlungszyklus ein komplettes Blutbild anzufertigen und auf die Entwicklung einer Myelosuppression zu achten.

rme