Vier Risikogene für den Barrett-Ösophagus

Seattle – Obwohl der Barrett-Ösophagus, die Vorläuferläsion des Ösophaguskarzinoms, eine Folge von Übergewicht, Rauchen und Übergewicht ist, gibt es doch eine genetische Prädisposition, der ein internationales Consortium erfolgreich auf den Grund gegangen ist. In Nature Genetics (2013; doi: 10.1038/ng.2796) beschreiben sie drei neue Risikogene und bestätigen ein bekanntes.

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) vergleichen das Erbgut von Patienten und Gesunden, um Genvarianten zu finden, die für die Erkrankung kennzeichnend sind. Als Markierungspunkte auf dem Erbgut dienen Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP), die über das gesamte Erbgut verstreut sind. Bei einem Haupttreffer wird das für die Erkrankung verantwortliche Gen geortet, was beim Barrett-Ösophagus nicht zu erwarten war, da es sich nicht um eine Erbkrankheit handelt. Verursacher ist die Magensäure, die bei Patienten mit Sodbrennen regelmäßig die Schleimhaut des Ösophagus reizt.

Es gibt jedoch eine familiäre Häufung des Barrett-Ösophagus, die darauf hindeutet, dass bestimmte Stoffwechsel- oder genetische Signalwege die Erkrankung begünstigen. Eine GWAS liefert keine Gewähr, dass diese für die Pathogenese wichtigen Gene gefunden werden und die epidemiologische Studie kann eine Beteiligung der Gene nicht beweisen (dazu sind Experimente an Mäusen notwendig, denen das entsprechende Gen entfernt wurde). Eine GWAS kann jedoch, wenn die Forscher Glück haben, den Anstoß zu weiteren Untersuchungen geben.

Dieses Glück war jetzt möglicherweise dem Barrett's and Esophageal Adenocarcinoma Consortium (BEACON) beschieden. Das Team um Thomas Vaughan vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle (mit Kollegen in Nordamerika, Australien und Großbritannien) stieß in ihrem Genvergleich von 2.390 Patienten mit Adeno­karzinomen des Ösophagus, 3.175 Patienten mit Barrett-Ösophagus und 10.120 Gesunden auf vier SNP, die sich in bekannten Genen befanden, für die eine Beteiligung an der Pathogenese der Ösophaguserkrankungen biologisch plausibel wäre.

Darunter war das Gen CRTC1 auf dem Chromosom 9p3, dessen abweichende Aktivierung Krebs auslösen kann. Das zweite Gen BARX1 auf Chromosom 9q22 kodiert einen Transkriptionsfaktor, der für die Ausbildung von Magenschleimhaut zuständig ist, dessen Auftreten im Ösophagus ein histologisches Merkmal des Barrett-Ösophagus ist.

Das dritte SNP befindet sich auf dem Chromosom 3p4 in der Nähe des Transkriptions­faktors FOXP1, der die Entwicklung des Ösophagus steuert. Schließlich wurde ein weiteres SNP auf dem Chromosom 6q24 in der Nähe des Tumorsuppressors FOXF1 gefunden, der bereits in früheren Untersuchungen mit dem Adenokarzinom des Ösophagus in Verbindung gebracht wurde.

Ob die vier Gene tatsächlich in die Pathogenese des Barrett-Ösophagus eingreifen, dürfte jetzt Gegenstand weiterer Studien werden. Am Ende könnte ein Screeningtest sein, mit dem Menschen mit Sodbrennen abschätzen könnten, ob bei ihnen der Übertritt von Magensaft in den Ösophagus zu einer Metaplasie der Schleimhaut und schließlich zum Adenokarzinom führen kann. Denkbar ist auch die Entwicklung von Wirkstoffen, die eine Metaplasie der Schleimhaut verhindern.

rme