Warum eine lange L-Dopa-Therapie Dyskinesien verursacht

Birmingham – Parkinson-Patienten, die über einen langen Zeitraum L-Dopa einnehmen, entwickeln häufig medikamentenassoziierte Dyskinesien. Grund hierfür könnte eine fehl­ge­leitete DNA-Methylierung sein. Im Journal of Neuroscience berichten Forscher um David Standaert an der University of Alabama at Birmingham über experimentelle Therapieansätze, die Abhilfe schaffen könnten (doi: 10.1523/JNEUROSCI.0683-16.2016).

Ältere Parkinson-Patienten erhalten häufig schon zu Beginn ihrer Diagnose eine The­ra­pie mit L-Dopa. Für viele Betroffene folgt dann die sogenannte Honeymoon-Phase. Bei Beginn einer Therapie mit L-Dopa nehmen die Beschwerden bis hin zur völligen Symp­tomfreiheit ab. Die Medikation wird häufig gut toleriert. Leider entwickeln viele Patienten nach einigen Jahren der Behandlung Dyskinesien und reagieren sensibler auf Schwan­kungen der Medikamenten-Spiegel.

Der Grund für diese Dyskinesien ist bisher nicht ein­deutig geklärt. Zum einen wird dem L-Dopa eine direkt neurotoxische Wirkung zugeschrieben, zum anderen verändern sich auch die Dopaminrezeptoren im Gehirn. Neurologen versuchen daher häufig, L-Dopa bei jungen Patienten zu vermeiden und durch andere Medikamente zu ersetzen.

Den Autoren war bekannt, dass im Verlauf einer lang andauernden L-Dopa Therapie Neu­ronen das Muster ihrer DNA-Methylierung verändern. Die Methylierung der DNA ist ein potenziell reversibler Prozess, der die Expression von Genen unterdrückt.

Die Forscher untersuchten die Rolle der veränderten DNA-Methylierung an Ratten, die an den medikamentenassoziierten Dyskinesien litten. Sie stellten fest, dass eine lang an­dauernde Gabe von L-Dopa die Expression von DNA-Demethylasen verstärkte. In der Folge nahm speziell die DNA-Methylierung von Neuronen im dorsalen Striatum ab. Die Zellen in diesem wichtigen Kerngebiet der motorischen Kontrolle zeigten eine Aktivierung verschiedener Gene, die an der Entwicklung von Dyskinesien beteiligt sind.

Die Wissenschaftler versuchten, die Methylierung wieder rückgängig zu machen. Sie in­jizierten dazu Methionin in das betroffene Kerngebiet oder gaben RG-108, einen Inhibitor der DNA-Methylierung. Es zeigte sich, dass das Methionin die Dyskinesien der Ratten ver­besserte, während RG-108 die Bewegungsstörungen verschärfte.

Die Forscher sehen ihre Ergebnisse als Hinweis dafür, dass ein gestörtes Methylierungs­muster der neuronalen DNA im Striatum zu der Entwicklung von Dyskinesien beiträgt. Der experimentelle Therapieansatz zeige außerdem, dass Dyskinesien über eine Modi­fi­kation der Methylierung therapierbar sein könnten.

hil