Warum Morphium den Schmerz verstärken kann

Laval – Kanadische Forscher haben möglicherweise die Ursache der Opiod-induzierten Hyperalgesie entdeckt. Ihre Studie in Nature Neuroscience (2013; doi: 10.1038/nn.3295) zeigt eine klare Abgrenzung von der Opioid-Toleranz.

Toleranz und Hyperalgesie auf Opioide sind im klinischen Alltag schwer zu unter­schei­den. In beiden Fällen zeigen die Patienten unter der Therapie eine Zunahme der Schmerzen. Die Toleranz kann häufig durch die Steigerung der Dosis überwunden werden, die Hyperalgesie bessert sich dagegen erst nach dem Absetzen der starken Analgetika.

Trotz dieses fundamentalen Unterschieds gingen viele Forscher bislang davon aus, dass beiden Phänomenen die gleiche Ursache zugrunde liegt. Dies kann die Arbeitsgruppe um Yves de Koninck von der Université Laval im kanadischen Gliedstaat Québec jetzt widerlegen.

Beide Phänome entstehen zwar im Hinterhorn des Rückenmarks, dem Wirkort der Opioide. Doch de Konincks Experimente an Nagern zeigen, dass die Hyperalgesie nicht eine Störung der Nerven ist, wie dies bei der Toleranz der Fall ist, die auf die vermehrte Expression von Opiat-Rezeptoren auf den schmerzleitenden Neuronen zurückzuführen ist. Die Hyperalgesie hat ihre Ursache vielmehr in einer Störung der Mikroglia: Die Ausschaltung der Mikroglia beseitigte bei den Versuchstieren die Hyperalgesie, nicht aber eine Opioidtoleranz.

Nach dem von de Konincks vorgeschlagenen Modell kommt es durch die Bindung von Opioiden an µ-Rezeptoren auf der Mikroglia zur vermehrten Freisetzung des Botenstoffes BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Dieser scheint dann auf den eine Membranpumpe (KCC2) der Neuronen zu wirken. Die Folge ist eine Elektrolytstörung (Chlorid-Ionen), die dann die vermehrte Aktivität der schmerzleitenden Fasern auslöst.

Der von der Toleranz unterschiedliche Pathomechanismus könnte neue therapeutische Perspektiven eröffnen, die natürlich nicht (wie in den Experimenten) in der Ausschaltung der lebenswichtigen Mikroglia bestehen kann, sondern in der Inhibition der beteiligten Signalwege. Als Beispiel nennt de Koninck die Wiederherstellung der Chlorid-Homöostase. Das Team sucht derzeit nach geeigneten Wirkstoffen. Konkrete Ergebnisse liegen allerdings noch nicht vor.

rme